6月18日，美國微生物學會（ASM）旗下頂級刊物mBio 在線發表了中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所陳化蘭院士團隊的最新科研成果“Low polymerase activity attributed to PA drives the acquisition of the PB2 E627K mutation of H7N9 avian influenza virus in mammals”。該研究在H7N9禽流感病毒適應哺乳動物宿主機制研究方面取得重要進展。

南模生物為該研究構建了Anp32a-KO小鼠模型。

禽流感病毒需要發生突變以適應哺乳動物宿主，進而有效地復制和傳播，其中血凝素蛋白HA和病毒聚合酶蛋白PB2的突變起到重要作用。

美國科學家于1993年就發現流感病毒在哺乳動物細胞中復制時PB2發生E627K突變，而本文的研究團隊前期也發現PB2/E627K突變是H7N9流感病毒對人致病力增強的關鍵，同時該突變增加H7N9病毒在人之間的傳播能力。但是該突變的產生機制一直是未解之謎。

該研究從病毒本身“內因”及宿主“外因”兩方面進行探索。

首先研究H7N9流感病毒發生該突變的內在驅動。通過1株H7N9和5株H9N2對比發現，H7N9獲得PB2/E627K突變的能力更強一些。因此將 H7N9 (PG/S1421)和H9N2 (CK/5)進行病毒重組，從而發現H7N9中PA蛋白是使其在小鼠體內復制過程中發生PB2/E627K突變的關鍵分子。
 

FIG 1. PA drives the emergence of the PB2 E627K mutation during the replication of PG/S1421(H7N9) virus in mice.

進一步通過將H7N9 的PA和H9N2 的PA重組，發現PA的低聚合酶活性是發生突變的內在驅動，并且N端的4個殘基142K、147I、171I和182M是關鍵位點。

FIG 2. Four residues in the N-terminal PA domain mediate the acquisition of the H7N9 PB2 E627K mutation in mice.

另一方面，本研究還發現宿主中ANP32A蛋白是病毒獲得PB2/E627K突變的關鍵。當Anp32a基因在小鼠體內被敲除后，H7N9病毒則在復制過程中失去了獲得PB2/E627K突變的能力，而采取了另外一種適應哺乳動物宿主的方式，即獲得PB2/D701N突變。
FIG 3. PG/S1421(H7N9) virus replication is impaired by ANP32A depletion in Anp32a^-/- mice, driving the emergence of the PB2 D701N mutation instead of E627K.

該研究深入闡釋了H7N9感染后獲得PB2/E627K突變的分子機制，為理解禽流感病毒跨種感染和傳播做出重要貢獻。

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