生物工藝是最復雜、最需要實時介入且無法以良率衡量產出效率的工藝過程，而生物工藝4.0從工程技術角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯網。

編輯 | Johnson Wang ，Hester Pan

1. 從工業4.0到生物工藝4.0

2013年4月，工業4.0的概念在德國漢諾威工業博覽會上被正式提出。如今，這一概念已經在世界范圍內為人耳熟能詳。 簡而言之，工業4.0的本質是通過數字化手段融合現實與數字世界，通過實時價值網絡實現端到端的工程集成，從而使智能化的工業生產成為可能。相比單純的流水線作業，這種生產方式更像是將整個工廠轉變為一個“智慧生物”，用云端的“大腦”統籌生產行為。

而說到真正與“生物”相關的工業化生產，就必須提到生物工藝。將工業4.0的概念投射到生物工藝，就是“將集成的連續生物制造平臺與數字化能力相結合”。

實際上，生物工藝也曾歷經數次迭代。在最初的生物工藝1.0時代，生物工藝的應用并非在制藥領域，而是在食品飲料（主要是酒類）的發酵——通過工藝打造一個小型的微生物工廠。那時產品的穩定和質量往往難以得到保證。

到了生物工藝2.0時代，規模化的制備和檢測技術實現了，人類能夠批量、穩定的制備生物制劑，一系列的藥物標準也相應出現。而生物工藝3.0時代——也就是不遠的過去，數字化和自動化開始逐漸取代人力——這一“不穩定因素”。但這并不是終點，現在我們正處在過去與未來的交界處。

生物工藝4.0的轉折點，即將到來。


2. “像生物一樣生產生物制劑”

生物工藝4.0并不能像工業4.0一樣被簡單描述，因為即便是“智能化生產、物聯網、機器學習”這樣的高新詞匯在生物制劑的生產中依舊顯得蒼白稚嫩。

這源于生物制品與一般工業制品在性質上的巨大差別。即便是工業皇冠上的明珠——芯片的制造，在某種程度上也沒有生物制劑的制造來的復雜。其中原因在于，生物制品從開始制備到獲得成品，產品在某種程度上都是“活的”——從微生物、細胞，到蛋白質、小核酸，活性是生物制品的靈魂（單純的堿基或者氨基酸鏈并不能稱為生物制劑）。這一過程中涉及的變量比納米級別光刻的復雜程度要高出n個數量級。而其中每一個參數的變化，都可能導致整個生產過程的功虧一簣。

因此，對全過程的檢測、控制、實時應對和連續制造，已經超出了單純的機器自動化的范疇。需要跨學科、跨技術甚至跨越思維方式的集成整合。

這聽起來有些任重道遠，但也并非遙不可及。


3. 全方位的進化：從效率到速度

生物工藝4.0的概念并非空中樓閣。實際上，業內已經有了成型的實踐項目——賽諾菲于2019年在美國馬薩諸塞州建成的新型數字化生物制造工廠就實踐了生物工藝4.0的概念。
通過部署大量傳感器，該工廠能夠實現工藝過程中數據的自動捕獲，并在云端對數據進行實時評估。除此之外，工廠特有的“數字化雙胞胎技術”可以隨時模擬工藝過程中的變化并對關鍵參數進行調整。賽諾菲二代工藝開發、全球制造科學技術的負責人Franqui Jimenez 博士將該工廠稱為“全球首批采用連續生物制劑生產技術的工廠之一。”

通過將生物工藝4.0以數字化方式集成到多產品工廠中，這種先進、無紙化和數據驅動的制造技術大幅提升了生產率、敏捷性和靈活性，從而縮短了產品從開發實驗室到制造工廠所需的時間。

據悉，相比傳統技術，新處理方法可大幅減少能源使用、二氧化碳排放以及化學品和水的使用量。該工廠的能源使用量和二氧化碳排放量減少了80%，水和化學品的使用量減少了90%或以上。

除了效率的優化，速度的大幅提升是生物工藝4.0的另一大誘人之處。Celularity 公司創始人兼首席執行官Robert Hariri醫學博士對此非常了解。Hariri曾是一名商業噴氣式飛機飛行員，駕駛過60多架軍用和民用飛機。他將對速度的需求帶到了Celularity的IMPACT（免疫調節胎盤來源的同種異體細胞治療）平臺上。利用這項技術，Celularity只用了24個月就完成了申請新藥臨床試驗（IND）的新研究。以往，這個時間平均是60個月。


4. 攜手邁進新時代

當然，實施這種系統級項目的難度也是巨大的。原因在于生物工藝4.0 具有社會維度，——它的發展基于互聯。這些互聯涵蓋數據、儀器、平臺、人員等。成功地建立這些互聯并促使他們發揮作用是一大難題。因此，在項目實施之前，生物制造商需要對其起點進行客觀評估。而賽多利斯作為該領域的專家可以幫助生物制造商獲得生物工藝的整體觀——涵蓋上游到下游的所有操作單元。

其中，賽多利斯的過程分析技術（PAT）可以收集高級工藝控制策略的在線數據——這無疑是生物工藝4.0概念的底層架構。

賽多利斯產品管理負責人Artur Miguel Arsenio博士表示：“ 通過PAT和軟件技術，我們能夠準確地預測工藝參數，應用自動化工藝控制策略，從而提高性能和產品質量。”

事實上，近年來生物制藥市場的飛速增長導致對個性化藥物或強化工藝的市場需求在與日俱增，這就要求大幅提高生產工藝的靈活性，并且要求工藝技術、儀器和自動化軟件采用模塊化設計。

賽多利斯新型自動化平臺的智能模塊化裝置在運行前將經過驗證，并測試配方，因此制造商可以更輕松地將一次性使用技術集成到生物工藝操作中。這將對生物工藝4.0的實踐落地有重大推動作用。 賽多利斯BIOSTAT STR生物反應器——作為單個生產單元能夠無縫對接多種自控平臺，大幅提高了工藝效率。曾助力全球多個新冠疫苗項目的研發。
生物工藝4.0將是生物制藥工藝的一次主動進化——通過整合各種技術以實現數字化、自動化、實時化、智能化的生產工藝；從以特定程序應對特定情況，到實時檢控，實時反應，實時分析，實時調整的“生物化”智慧解決方案；從批次生產流水線作業，到模塊化靈活組合，數據化整體互聯。生物工藝是最復雜、最需要實時介入且無法以良率衡量產出效率的工藝，而生物工藝4.0從工程技術角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯網。

也許我們正在站在十字路口，而對面就是高質量生物制劑生產力大爆發的新時代。