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文獻精讀第39期

連續的周期性的節律對于睡眠生理至關重要。對于健康人群來講，每夜的睡眠包含4~5個周期性的非快眼動睡眠（NREM）和快眼動睡眠（REM）兩個時相的交替循環。與NREM的深睡狀態不同，REM是一種活躍的睡眠狀態。REM與大腦發育和記憶有關，其失調會導致多種睡眠障礙，如嗜睡癥。盡管現有的研究已經確定了一些與REM活動調節相關的腦區，包括背外側被蓋核（sublaterodorsal nucleus, SLD）、延髓腹側、外側下丘腦（lateral hypothalamus, LH）等。然而，到目前為止，我們對于REM的終止以及相關病理性睡眠的神經機制仍然無法確定。

2022年10月25日，復旦大學基礎醫學院藥理學系黃志力教授團隊在Cell Discovery雜志上發表題為“A cluster of mesopontine GABAergic neurons suppresses REM sleep and curbs cataplexy”的研究成果，在該研究中，作者發現位于腦干深部中腦核團背側部（dorsal part of the deep mesencephalic nucleus, dDpMe）的GABA能神經元能夠高效終止REM睡眠，防止REM睡眠過長，并且能夠降低發作性睡病猝倒的發生，為嗜睡癥的治療提供了一個極具前景的治療靶點。該文章中，復旦大學基礎醫學院藥理系黃志力教授、丁鳳菲青年研究員、曲衛敏教授為論文的共同通訊作者，團隊成員陳澤卡、董輝、劉成偉為論文的共同第一作者。

已有的研究證實，dDpMe損傷會持續增加REM，dDpMe中的GABA能神經元投射到SLD（REM睡眠的關鍵中樞），并且在剝奪REM時被激活。在人類中，dDpMe相關的腦橋損傷會造成過度的REM并引發猝倒和視覺幻覺。然而，對于dDpMe中的GABA能神經元如何調節REM-NREM的轉換并在REM相關疾病中發揮作用的機制，目前的研究尚未有報道。

在該研究中，作者首先利用光纖記錄和在體多通道記錄技術，對dDpMe中的GABA能神經元在REM中的自發活動進行了分析。這些抑制性神經元在清醒或NREM時表現活躍，而在REM時則最不活躍，并且在睡眠狀態轉換時其活動信號也發生改變。按這些神經元的放電特征，作者將其分為1型和2型兩類，其中1型神經元在REM中放電活性最低。這些結果表明，dDpMe中的GABA能神經元參與了REM以及睡眠時相轉換的調節。
 

圖1.dDpMe中的GABA能神經元在不同睡眠時相中的活性
 

隨后，作者利用光遺傳學和RNA干擾等手段揭示了dDpMe中的GABA能神經元在REM終止和睡眠連續性中的關鍵作用。dDpMe中的GABA能神經元通過對SLD和LH的神經投射來抑制REM，促進NREM。并且，下游SLD中的谷氨酸能神經元對于dDpMe中的GABA能神經元終止REM至關重要。
 

圖2.dDpMe中的GABA能神經元對REM終止和REM-NREM切換至關重要

臨床上發作性睡病患者，在發生猝倒時，常伴有腦電信號theta波升高、肌張力消失等REM樣睡眠表型。因此，作者進一步探討了dDpMe中的GABA能神經元在猝倒治療中的應用。在下丘腦食欲素能神經元特異性損毀的小鼠猝倒模型中，特異性激活dDpMe中的GABA能神經元可有效阻止小鼠猝倒發作。這一結果證實，dDpMe中的GABA能神經元在抑制猝倒發作中發揮了重要作用，同時也進一步詮釋了發作性睡病的病理生理機制。
 

圖3.激活dDpMe中的GABA能神經元可以抑制小鼠的猝倒發作
 

綜上，該研究發現dDpMe中的GABA能神經元的神經活動與大腦狀態密切相關，其主要通過dDpMe^GABA-SLD/LH神經環路在REM終止和REM-NREM轉換中發揮關鍵作用。此外，作者還發現這些神經元是猝倒治療的一個重要靶點，這將為未來嗜睡癥的治療提供理論依據。
 

研究方法亮點

這項工作揭示了dDpMe中GABA能神經元REM終止和睡眠轉換中的重要作用。研究用到了腦立體定位注射、光纖記錄、光遺傳學、電生理記錄以及免疫組化等實驗技術。瑞沃德深耕生命科學研究領域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德的腦立體定位注射系統，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的光纖記錄、光遺傳學、電生理記錄以及免疫組化等實驗的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球700+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。
 

論文原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41421-022-00456-5