星形膠質細胞調控抑郁相關網絡的功能連接詳解
抑郁癥（MDD）是一種患病率高達17%的神經精神疾病，是致殘和自殺的主要原因。靜息態功能磁共振成像（rsfMRI）是一種非侵入性的全腦功能連接研究技術，在抑郁癥的診斷中表現出巨大的價值。大量研究表明，抑郁癥患者在情緒相關腦區顯示異常的靜息態功能連接（rsFC），如腹內側前額葉皮層（vmPFC）、背外側PFC（dlPFC）、前扣帶回（ACC）、杏仁核（AMY）、丘腦（TH）、紋狀體（Str）和海馬（HP），但MDD患者大腦功能連接異常的機制還不清楚。
星形膠質細胞是哺乳動物大腦中最豐富的膠質細胞類型，與抑郁癥緊密相關。星形膠質細胞調節突觸傳遞和可塑性，并調節不同腦區神經元的相互作用。研究發現星形膠質細胞內的鈣活性與全腦血氧水平依賴（BOLD）的MRI信號波動有關，但是星形膠質細胞是如何調節rsfMRI功能連接，及其在抑郁癥中的作用目前尚不清楚。2022年11月16日，南方醫科大學基礎醫學院曹雄團隊和生物醫學工程學院馮衍秋團隊聯合香港大學吳學奎團隊在Science子刊Science Advances上發表題為“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的研究論文，發現星形膠質細胞功能障礙驅動抑郁相關網絡功能連接異常的神經機制。
1.MDD患者與星形膠質細胞功能缺陷小鼠具有一致的rsFC改變
使用Itpr2敲除小鼠（Itpr2-/-）誘導星形膠質細胞鈣信號缺失導致其功能缺陷，行為學檢測發現Itpr2-/-小鼠表現出抑郁樣行為，rsfMRI分析顯示星形膠質細胞Ca2+活性降低導致全腦范圍的rsFC變化，其中變化最顯著的腦區包括mPFC、TH、AMY、Str、軀體感覺皮層（SsCx）、韁核（Hb）、中縫背核（DRN）、視覺皮層（VCx）、上丘（SC）和小腦前葉（Ant），這些腦區一般稱為“抑郁相關網絡”。
通過對1080名MDD患者和931名健康對照的rsfMRI數據集進行分析，發現MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有高度一致的rsFC變化，尤其是與mPFC相關的網絡。
圖1：MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有相似的rsFC改變
2.mPFC腦區星形膠質細胞介導抑郁相關網絡的rsFC變化
通過光遺傳學技術特異性激活mPFC腦區星形膠質細胞，rsfMRI結果顯示激活星形膠質細胞誘導Itpr2-/-小鼠51%（78/153）的抑郁相關網絡rsFC發生相反的變化，其中有67個rsFC在Itpr2-/-小鼠中降低但在激活星形膠質細胞后顯著增加，說明激活mPFC星形膠質細胞可以顯著緩解Itpr2敲除引起的抑郁相關網絡rsFC改變。
圖2：光激活mPFC星形膠質細胞增加抑郁相關網絡的rsFC
3.星形膠質細胞通過激活mPFC -Str神經環路逆轉rsFC變化并改善抑郁樣行為
錳離子增強磁共振成像 （MEMRI）技術發現星形膠質細胞功能缺陷顯著損害mPFC-Str神經環路的功能連接，而光遺傳激活mPFC星形膠質細胞可顯著增加Itpr2-/-小鼠mPFC-Str環路的rsFC。另外，光遺傳直接激活mPFC-Str環路可逆轉Itpr2-/-小鼠異常的rsFC變化并改善其抑郁樣行為。
圖3.光遺傳激活mPFC-Str環路逆轉rsFC變化并改善抑郁樣行為
結論
本文通過星形膠質細胞特異性基因敲除小鼠結合抑郁癥患者的神經影像學研究揭示MDD患者異常腦功能連接的細胞機制，星形膠質細胞功能障礙影響全腦范圍的rsFC，尤其是與mPFC相關的神經網絡，光遺傳激活mPFC星形膠質細胞主要通過增加mPFC-Str環路的功能連接來改善小鼠的抑郁樣行為，提示星形膠質細胞在改善抑郁癥異常腦功能連接中的治療潛力。
想了解更多內容，獲取相關咨詢請聯系
電話 ： +86-0731-84428665
聯系人：伍經理 +86-180 7516 607
