背景

目前，自身免疫性疾病主要由廣泛的免疫抑制劑和阻斷抗體治療，這些藥物可以控制疾病，但通常不能治愈。CAR-T療法是針對某些類型血癌的成熟治療方法，靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T 細胞在 B 細胞惡性腫瘤中非常有效。同時，CD19 CAR T細胞也靶向觸發自身免疫性疾病（AID）的自身反應性 B 細胞，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、特發性炎癥性肌炎（IIM）和系統性硬化癥（SSc）。CAR-T細胞療法的下一個應用會用于治療自身免疫性疾病嗎？或許在近期德國的一項相關性研究中能找到答案。
 

如圖，B細胞在自身免疫性疾病中功能障礙，是臨床試驗中許多CAR-T療法的目標

2月22日，頂尖期刊《新英格蘭醫學雜志》發表了一篇名為“CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow-up”的研究論文，在此論文中，科學家們詳細介紹了15名患有嚴重自身免疫性疾病的人在輸注一種稱為CAR-T的細胞療法后如何經歷疾病緩解或癥狀急劇減輕。完整的結果表明，CAR T細胞療法可快速顯著改善自身免疫性疾病，突出了細胞療法治療狼瘡和其他炎癥的巨大潛力。這項具有里程碑意義的新研究，為CD19 CAR-T療法徹底治愈自身免疫性疾病吹響了號角。
 

研究詳情

該研究在德國進行，招募了15名被診斷患有難以治療的系統性紅斑狼瘡（SLE）、特發性炎癥性肌炎或系統性硬化癥的患者。該研究的主要作者Fabian Müller表示，這項研究是第一個在自身免疫性疾病中測試CAR-T細胞療法的研究。
 

2023年12月的ASH年會上，該團隊公布展示了來自15名狼瘡或其他兩種自身免疫性疾病患者的研究結果，而NEJM的論文提供了更多研究細節。
 

在這項研究中，研究人員招募了8名系統性紅斑狼瘡（SLE）患者，4名系統性硬化癥（SSc）患者和3名特發性炎癥性肌炎（IIM）患者。研究參與者患有嚴重和進展的疾病，并且對至少兩種不同的免疫調節劑具有耐藥性。
 

這些患者在輸注 CAR-T 后接受中位隨訪 15 個月（范圍為 4 至 29 個月）后，所有8名SLE患者均根據SLE 緩解定義（DORIS）緩解標準實現了疾病緩解，這是評估 SLE 患者緩解的統一標準，其中考慮了其他指標和治療需求。所有4名SSc患者的歐洲硬皮病試驗和研究組活動指數的得分也有所下降，表明疾病活動度較低。此外，根據美國風濕病學會-歐洲風濕病聯盟的評估，所有3名IIM患者都表現出主要的臨床反應。
 

所有患者均表現良好，疾病活動度降低，并最終都能夠停止免疫抑制治療。
 

CD19 CAR T細胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效
 

在安全性方面，該療法總體耐受性良好。10例患者出現輕度細胞因子釋放綜合征（CAR-T療法的炎癥副作用），1例患者出現中度細胞因子釋放綜合征，1例患者出現眩暈。沒有報告與治療相關的嚴重不良事件。

CD19 CAR T 細胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性

CD19 CAR T 細胞療法在自身免疫性疾病中的長期安全性
 

研究結論，在該病例系列中，CD19 CAR T細胞轉移在三種不同的自身免疫性疾病中似乎是可行、安全和有效的，為進一步的對照臨床試驗提供了依據。研究人員在論文中寫道，“CAR T細胞擴增和B細胞消融的動力學在患者中高度一致”，盡管他們患有不同的疾病和先前的治療暴露，并指出副作用也“很小”，沒有“長期的骨髓毒性作用”。研究人員補充，“鑒于患者在長達兩年的時間內進行了完整的B細胞重建而沒有復發，似乎單次注射CD19 CAR T細胞療法可以導致持久的緩解。”
 

研究人員Müller博士表示：“自從我們用CD19 CAR-T細胞治療患者以來，所有患者都處于完全緩解狀態。當然，我們需要更長的隨訪時間，以確定從長遠來看治療的有效性，但目前來看，這是一種持久的緩解。我們希望研究結果能為危及生命的自身免疫性疾病患者帶來自體干細胞移植的替代療法。”
 

CAR-T療法引起制藥商關注

CAR-T療法利用患者自身的T細胞（在實驗室中經過基因改造以表達特定受體）來尋找靶點。這種方法對癌癥效果很好，FDA 已經批準了六種 CAR-T 療法，這些療法對特定的白血病和淋巴瘤非常有效。
 

盡管德國的研究規模不大，且缺乏安慰劑對照，但種種跡象表明，其研究結果已經影響了廣泛的制藥商。目前已有不少制藥商在評估CAR-T療法在其他自身免疫性疾病中（如重癥肌無力和多發性硬化癥）的應用。
 

開發自身免疫性疾病CAR-T療法的公司之一百時美施貴寶，其正在開發其CD19 NEX-T型系統性紅斑狼瘡和多發性硬化癥的程序，兩者都是目前處于第一階段。BMS首席醫療官Samit Hirawat在最近的一次采訪中表示“患者真正受益的潛力巨大。”

此外，CRISPR Therapeutics還計劃在今年年上半年啟動CTX112在系統性紅斑狼瘡中的臨床試驗，隨后有可能擴展到其他自身免疫性適應癥。

Pipeline | CRISPR Therapeutics
http:

雖然利用CAR-T療法治療自身免疫性疾病是一種相對較新的策略，但關于此研究的啟動速度側面反映出這種療法的巨大治愈潛力。
 

CAR-T治療自身免疫研究的顯著數據，并不是旅程的終點，而是一個期待已久的開始。