GLP-1R的結構功能及相關藥物研究與實驗的介紹
2024年11月17日，丹麥生物制藥公司諾和諾德宣布，全球首款且目前唯一用于長期體重管理的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）周制劑——諾和盈正式在中國上市。據悉，諾和盈（司美格魯肽注射液）可幫助患者實現平均約17%的體重減輕，且效果可持續至少兩年，并為患者帶來超越減重的多重健康獲益。該藥物的安全性和耐受性已通過廣泛驗證。
諾和盈是一種GLP-1受體激動劑，通過模擬人體內GLP-1激素的作用，選擇性地與GLP-1受體結合并激活其功能。GLP-1是人體自然生成的一種激素，主要在葡萄糖代謝中發揮重要作用。
GLP-1R結合GLP-1后刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，促進葡萄糖代謝并降低血糖，同時延緩胃排空和抑制食欲。因此，GLP-1R是減重和2型糖尿病治療的重要靶點。
GLP-1R結構與功能
GLP-1R屬于B類G蛋白偶聯受體，它的典型特征是具有一個七次跨膜的核心域和一個相對比較大的胞外域。人的GLP-1R基因位于第6號染色體上，編碼463個氨基酸。
胰腺內的GLP-1R主要表達在胰島β細胞中，除胰島外，GLP-1R還廣泛表達于胃、小腸、心臟、腎臟、肺及大腦等組織器官中。GLP-1R的主要作用是和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1）結合，調節血糖。下圖為GLP-1R信號轉導調控機制。
GLP-1R廣泛存在于胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激動劑激活后，便能發揮多種不同的生理功能。（如下圖）
在胰島細胞中，GLP-1R的主要作用是促進胰島β細胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。
在胃腸道等組織中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃腸蠕動，延緩胃排空，增強飽腹感，從而減少食物攝入。
在神經組織中，GLP-1R具有保護神經細胞的作用，有助于緩解食欲不振并增強記憶功能。
在心血管方面，GLP-1R可改善心血管功能，降低炎癥反應。
GLP-1相關藥物
由于GLP-1刺激胰島素分泌，促進葡萄糖代謝和調節飽腹感等作用，GLP-1R已被開發為治療T2DM和肥胖癥的藥物靶點。下圖為GLP-1類藥物對大腦和身體的影響。
從市場格局來看，目前已有多款GLP-1類減肥藥在國內獲批。其中，華東醫藥的利拉魯肽注射液于2023年7月最早獲批，隨后仁會生物的貝那魯肽也獲批。今年6月，諾和諾德的諾和盈用于長期體重管理在中國獲批；7月，禮來替爾泊肽注射液（商品名：穆峰達）獲得國家藥監局批準用于長期體重管理的新適應證。此外，信達生物、石藥集團、凱因科技等公司旗下的GLP-1類藥物已進入臨床末期或提交了上市申請。隨著多款減肥藥相繼上市，GLP-1藥物市場依舊“炙手可熱”。
格寧生物相關實驗
GLP-1：β-Arrestin/ Internalization Assay/Gs cAMP/Reporter gene檢測
參考文獻
- Pabreja K, Mohd MA, Koole C, Wootten D, Furness SG. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. Br J Pharmacol. 2014 Mar;171(5):1114-28. doi: 10.1111/bph.12313. PMID: 23889512; PMCID: PMC3952792.
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- Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology, 2012, 153 : 5770–5781. DOI:10.1210/en.2012-1461
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