圖1. IL-4和IL-13在哮喘病生理學(xué)中的多重作用^[2]

哮喘核心發(fā)病機(jī)制涉及嗜酸性粒細(xì)胞異常活化釋放陽(yáng)離子蛋白、肥大細(xì)胞脫顆粒，以及氣道上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群等免疫活性細(xì)胞介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成以IL-4/IL-5/IL-13為主導(dǎo)的Th2型免疫應(yīng)答，最終引發(fā)粘液高分泌、氣道重塑及IgE合成等典型病理改變。遺傳易感性（超過(guò)100個(gè)易感基因位點(diǎn)）、表觀遺傳調(diào)控（DNA甲基化修飾）與環(huán)境暴露（過(guò)敏原/污染物/呼吸道感染）構(gòu)成哮喘的"三重互作網(wǎng)絡(luò)"。特別值得關(guān)注的是，氣道重塑引發(fā)的不可逆性氣流阻塞已成為當(dāng)前臨床治療難點(diǎn)——現(xiàn)有藥物對(duì)氣道基底膜增厚、平滑肌增生等結(jié)構(gòu)性改變的干預(yù)效果有限，這驅(qū)動(dòng)著針對(duì)TSLP、IL-33等新型生物靶點(diǎn)的藥物研發(fā)^[3]。

南模生物哮喘相關(guān)動(dòng)物模型

優(yōu)質(zhì)的哮喘疾病模型是藥物評(píng)價(jià)的良好工具，常用的造模方式是采用屋塵螨提取物（HDM）、卵清蛋白（OVA）等構(gòu)建小鼠哮喘模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評(píng)價(jià)平臺(tái)自主研發(fā)了多種哮喘小鼠模型，在不同品系（C57BL/6，hIL4/hIL4R mice，BALB/c）中進(jìn)行了驗(yàn)證，可用于哮喘治療藥物的藥效評(píng)價(jià)。部分?jǐn)?shù)據(jù)如下：

/ 基于hIL4/hIL4R人源化小鼠的哮喘模型及Dupilumab單抗的藥效研究 /

圖1. 基于hIL4/hIL4R小鼠構(gòu)建HDM誘導(dǎo)的哮喘模型。
 

圖2. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型的體重。
 

圖3. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細(xì)胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45⁺細(xì)胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞；（C）嗜酸性粒細(xì)胞占CD45⁺細(xì)胞的比例；（D）血清總IgE濃度。
 

圖4. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）H&E染色代表圖。（B）病理評(píng)分結(jié)果。
 

圖5. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）PAS染色代表圖。（B）支氣管黏液評(píng)分。
 

/ OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型及Dexamethasone藥效研究/

圖6. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。
 

圖7. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）體重；（B）體重變化。
 

圖8. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細(xì)胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45⁺細(xì)胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞；（C）嗜酸性粒細(xì)胞占CD45⁺細(xì)胞的比例；（D）血清總IgE濃度。
 

圖9. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）肺部H&E及PAS染色；（B）炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分；（C）支氣管黏液評(píng)分。

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Reference：
[1] Martinez FJ, Collard HR, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17074. Published 2017 Oct 20. doi:10.1038/nrdp.2017.74
[2] Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Allergy. 2014;7:123-130. Published 2014 Sep 4. doi:10.2147/JAA.S52387
[3] Durrant, D.M.and D.W.Metzger,Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol Invest, 2010.39(4-5):p.526-49

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