文獻(xiàn)解讀：PEGASOS透明化技術(shù)助力新型藥物載體研發(fā)
PEGASOS用于檢測(cè)載體在腦內(nèi)的分布
隨著全球人口老齡化進(jìn)程的不斷加速，腦相關(guān)疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)，已成為導(dǎo)致老年人死亡的主要病因之一。然而，當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨著一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)：盡管在相關(guān)領(lǐng)域投入了大量持續(xù)性的研究資金，但對(duì)于阿爾茨海默病（AD）等腦部疾病，仍然缺乏有效的緩解藥物。造成這一現(xiàn)狀的關(guān)鍵因素之一是血腦屏障的存在，它嚴(yán)重阻礙了許多針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的尖端療法的應(yīng)用。
基于此，西南大學(xué)的李翀教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入的探索。他們以天然小分子藥物為基礎(chǔ)，對(duì)脂質(zhì)納米顆粒載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使藥物易于穿透血腦屏障。這種新型載體不僅能夠高效遞送治療藥物，還發(fā)揮載體本身的藥物作用，對(duì)多種腦疾病模型產(chǎn)生了顯著的治療效果。
李翀教授的這部分工作分別在去年和今年發(fā)表于期刊Nature Communication上，在這兩篇文章中，都應(yīng)用了PEGASOS組織透明化方法，對(duì)全腦進(jìn)行成像，從而檢測(cè)新型載體在大腦中的分布，并證實(shí)新型載體相比于已有載體的優(yōu)越性。
接下來，具體介紹一下李翀教授的工作，尤其是PEGASOS在其中的應(yīng)用。
1、腦血流調(diào)控助力脂質(zhì)納米顆粒精準(zhǔn)靶向腦部
天然小分子藥物是指從自然界中提取或衍生得到的、分子量相對(duì)較小（通常小于1000道爾頓）且具有生物活性的化合物。這類藥物主要來源于植物、微生物、海洋生物等天然資源，其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，包括生物堿、黃酮類、萜類、苷類等多種類型。長春西汀是一種長春花葉中發(fā)現(xiàn)的吲哚生物堿長春堿的化合物，藥理作用是對(duì)1 型腦磷酸二酯酶 （PDE1）的選擇性抑制，這有助于維持或恢復(fù)生理性腦血管擴(kuò)張，選擇性增加區(qū)域腦血流，而不會(huì)顯著影響全身血壓，其被廣泛用作腦血管疾病和認(rèn)知障礙（如中風(fēng)、老年癡呆和記憶障礙）的處方藥或膳食補(bǔ)充劑。
2024年，西南大學(xué)李翀團(tuán)隊(duì)從腦血流的調(diào)節(jié)和長春西汀的結(jié)構(gòu)特征中汲取靈感，開發(fā)了一種創(chuàng)新的腦靶向遞送系統(tǒng)，稱為長春西汀衍生的可電離脂質(zhì)納米顆粒（vinpocetine-derived ionizable-lipidoid nanoparticles, VIP），相關(guān)的研究“Regulation of cerebral blood flow boosts precise brain targeting of vinpocetine-derived ionizable-lipidoid nanoparticles”，發(fā)表在Nature Communications（IF2023 = 14.7）。
研究人員首先基于長春花生物堿的結(jié)構(gòu)進(jìn)行大量的分子設(shè)計(jì)與檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)新型可電離脂質(zhì)（A5-B1-C4.2），以下簡稱VIP，在粒徑大小，酸解離常數(shù)，以及增強(qiáng)血流方面均優(yōu)于其他分子結(jié)構(gòu)。
圖2. AD模型小鼠，基于VIP載體的藥物VIP@siBACE1，相比其他藥物載體組顯著提升了AD小鼠物體識(shí)別行為測(cè)試表現(xiàn)。
最后，研究人員對(duì)新型載體攜帶mRNA藥物的能力進(jìn)行測(cè)試。相比于現(xiàn)在市場(chǎng)上主流的D-Lin-MC3-DMA（一種可電離的陽離子脂質(zhì), 是有效的藥物遞送載體，簡稱MC3），VIP具有更好的藥物承載能力，同時(shí)對(duì)血腦屏障的滲透能力更強(qiáng)，促進(jìn)藥物更高效地吸收。在這里，作者使用PEGASOS方法進(jìn)行組織透明化，獲得3D全腦成像，并以此對(duì)比兩種藥物遞送方法。由于攜帶的小型mRNA藥物帶有eGFP熒光標(biāo)記，故可以從熒光分布的強(qiáng)度與廣度比較兩個(gè)藥物載體的運(yùn)載能力。成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)VIP方法的遞送效率高于傳統(tǒng)的MC3方法。
圖3. 透明化后，兩種藥物載體（MC3和VIP）自尾靜脈進(jìn)入小鼠體內(nèi)，藥物在大腦中的分布情況
2、小檗堿衍生型可電離脂質(zhì)：同步解決核酸藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與腦靶向遞送難題
上一篇文章中第一代新型藥物載體VIP（血管內(nèi)皮細(xì)胞靶向肽）通過調(diào)控腦微血管血流，在實(shí)現(xiàn)腦靶向藥物遞送方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。然而，其單純依賴靜電相互作用的載藥機(jī)制，在核酸藥物的負(fù)載效率與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性方面仍存在一定局限性。值得注意的是，VIP中可電離脂質(zhì)頭基的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)尚具有優(yōu)化空間，通過對(duì)其分子結(jié)構(gòu)的合理修飾，有望進(jìn)一步增強(qiáng)其對(duì)靶細(xì)胞的親和力，從而提升藥物的精準(zhǔn)靶向遞送效率。
基于此，李翀教授團(tuán)隊(duì)以小檗堿 （BE）為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)行了第二代新型藥物載體的改進(jìn)開發(fā)。小檗堿是一種重要的異喹啉生物堿，通過植物提取或小檗堿氫化獲得，具有良好的穩(wěn)定性、生物利用度、安全性和治療效果。此外，原小檗堿與多巴胺 D3 受體 （D3R）親和力高，D3R在海馬腦區(qū)（阿爾茨海默病高發(fā)腦區(qū)）以及腦垂體（腦感染與腦腫瘤高發(fā)腦區(qū)）分布廣泛，以上種種因素使得小檗堿成為二代新型藥物載體最有力的候選方案。相關(guān)研究“Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics”發(fā)表在Nature Communications上。
與第一代藥物載體開發(fā)流程類似，首先以BE為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行多種化合物的合成及評(píng)測(cè)，發(fā)現(xiàn)A2-B13在粒徑大小，酸解離常數(shù)，增強(qiáng)血流方面以及藥物的內(nèi)體逃逸方面均優(yōu)于其他分子結(jié)構(gòu)。
與第一代藥物載體相比，第二代藥物載體通過有機(jī)酸的酸堿對(duì)策略，進(jìn)一步優(yōu)化了BE結(jié)構(gòu)的電中性特性。通過將BE與黃芩素（ST）進(jìn)行絡(luò)合，不僅有效維持了BE對(duì)DRD3的結(jié)合親和力及其血腦屏障穿透能力，還顯著提升了藥物的遞送效率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)使用BE相比，BE-ST制劑在血漿峰濃度上實(shí)現(xiàn)了顯著提升，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善了1.73倍，為藥物療效的增強(qiáng)提供了有力支持。
圖4. d圖，注射BE-有機(jī)酸復(fù)合物(BE+ST;BE+EGCG;BE+CA)后 1 小時(shí)，帶有熒光標(biāo)記藥物在體內(nèi)和離體成像。e圖，靜脈內(nèi)給藥后 SD 大鼠 BE 和 BE-ST 的血漿濃度-時(shí)間曲線 。
在深入研究的基礎(chǔ)上，科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了小鼠疾病模型，通過系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了BE-ST作為藥物載體的卓越性能。研究從分子層面延伸至動(dòng)物模型，全面揭示了第二代基于生物堿的LNP——(BE-ST)所具備的四大核心優(yōu)勢(shì)：
1. 顯著提升核酸負(fù)載能力和穩(wěn)定性：為藥物遞送提供了可靠保障；
2. 有效改善核酸藥物的內(nèi)體逃逸效率，并優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過程：確保藥物能夠精準(zhǔn)到達(dá)作用靶點(diǎn)；
3. 通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)雙重驗(yàn)證，證實(shí)優(yōu)異的腦靶向能力：為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了新途徑；
4. 保留原小檗堿生物堿的藥理活性，與核酸藥物產(chǎn)生顯著協(xié)同效應(yīng)：為聯(lián)合治療策略提供了有力支持。
這一系列發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)LNP載體的認(rèn)識(shí)，更為新型藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)工作中，PEGASOS透明化技術(shù)同樣起到了重要的作用。下圖顯示的是BE-ST與現(xiàn)在市場(chǎng)上主流的D-Lin-MC3-DMA（一種可電離的陽離子脂質(zhì), 是一種有效的藥物遞送載體，MC3）在透明大腦中分布情況，明顯看出BE-ST@eGFP mRNA的分布優(yōu)于MC3@eGFP mRNA.
圖5. 兩種藥物載體（MC3和BE-ST）自尾靜脈進(jìn)入小鼠體內(nèi)，藥物在PEGASOS透明化大腦中的分布情況。
總結(jié)
在新藥的研發(fā)過程中，藥物在組織中的分布情況是評(píng)價(jià)藥物效果的重要指標(biāo)。傳統(tǒng)的研究方法，如切片染色，微透析等等手段，常常無法原位，整體地去觀測(cè)藥物在大腦中的作用范圍。上面分享的兩篇文章，利用PEGASOS組織透明化方法，展現(xiàn)了新型藥物載體借助熒光標(biāo)記手段，在大腦中的分布情況，為藥物作用評(píng)價(jià)提供了新的方法與思路。
PEGASOS作為一種獨(dú)特的透明化技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于軟硬組織都能透明，透明度高，熒光保護(hù)性好，操作簡便，到目前為止，利用PEGASOS已發(fā)表了150+篇文獻(xiàn)。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Liu L, Huang K, Li W, et al. Molecular Imaging of Collagen Destruction of the Spine. ACS Nano. 2021 Dec 28;15(12):19138-19149. doi: 10.1021/acsnano.1c07112.
[2] Wang L, Yang H, Huang J, et al. Targeted Ptpn11 deletion in mice reveals the essential role of SHP2 in osteoblast differentiation and skeletal homeostasis. Bone Res. 2021 Jan 27;9(1):6. doi: 10.1038/s41413-020-00129-7.
[3] Men Y, Wang Y, Yi Y, et al. Gli1+ Periodontium Stem Cells Are Regulated by Osteocytes and Occlusal Force. Dev Cell. 2020 Sep 14;54(5):639-654.e6. doi: 10.1016/j.devcel.2020.06.006.
隨著全球人口老齡化進(jìn)程的不斷加速，腦相關(guān)疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)，已成為導(dǎo)致老年人死亡的主要病因之一。然而，當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨著一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)：盡管在相關(guān)領(lǐng)域投入了大量持續(xù)性的研究資金，但對(duì)于阿爾茨海默病（AD）等腦部疾病，仍然缺乏有效的緩解藥物。造成這一現(xiàn)狀的關(guān)鍵因素之一是血腦屏障的存在，它嚴(yán)重阻礙了許多針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的尖端療法的應(yīng)用。
基于此，西南大學(xué)的李翀教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入的探索。他們以天然小分子藥物為基礎(chǔ)，對(duì)脂質(zhì)納米顆粒載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使藥物易于穿透血腦屏障。這種新型載體不僅能夠高效遞送治療藥物，還發(fā)揮載體本身的藥物作用，對(duì)多種腦疾病模型產(chǎn)生了顯著的治療效果。
李翀教授的這部分工作分別在去年和今年發(fā)表于期刊Nature Communication上，在這兩篇文章中，都應(yīng)用了PEGASOS組織透明化方法，對(duì)全腦進(jìn)行成像，從而檢測(cè)新型載體在大腦中的分布，并證實(shí)新型載體相比于已有載體的優(yōu)越性。
接下來，具體介紹一下李翀教授的工作，尤其是PEGASOS在其中的應(yīng)用。
1、腦血流調(diào)控助力脂質(zhì)納米顆粒精準(zhǔn)靶向腦部
天然小分子藥物是指從自然界中提取或衍生得到的、分子量相對(duì)較小（通常小于1000道爾頓）且具有生物活性的化合物。這類藥物主要來源于植物、微生物、海洋生物等天然資源，其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，包括生物堿、黃酮類、萜類、苷類等多種類型。長春西汀是一種長春花葉中發(fā)現(xiàn)的吲哚生物堿長春堿的化合物，藥理作用是對(duì)1 型腦磷酸二酯酶 （PDE1）的選擇性抑制，這有助于維持或恢復(fù)生理性腦血管擴(kuò)張，選擇性增加區(qū)域腦血流，而不會(huì)顯著影響全身血壓，其被廣泛用作腦血管疾病和認(rèn)知障礙（如中風(fēng)、老年癡呆和記憶障礙）的處方藥或膳食補(bǔ)充劑。
2024年，西南大學(xué)李翀團(tuán)隊(duì)從腦血流的調(diào)節(jié)和長春西汀的結(jié)構(gòu)特征中汲取靈感，開發(fā)了一種創(chuàng)新的腦靶向遞送系統(tǒng)，稱為長春西汀衍生的可電離脂質(zhì)納米顆粒（vinpocetine-derived ionizable-lipidoid nanoparticles, VIP），相關(guān)的研究“Regulation of cerebral blood flow boosts precise brain targeting of vinpocetine-derived ionizable-lipidoid nanoparticles”，發(fā)表在Nature Communications（IF2023 = 14.7）。
圖1. 利用激光散斑的方法測(cè)量不同化合物引起的血流變化
研究顯示，VIP除了可以增強(qiáng)腦血流量外，同時(shí)對(duì)多種腦部疾病存在治療效果。以AD模型小鼠為例，給予以VIP為藥物載體的VIP@siBACE1（β 位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶 1，可以裂解淀粉樣蛋白沉積，緩解AD癥狀），有效的緩解小鼠的行為缺陷以及減少淀粉樣蛋白的沉積。從功能方面，證實(shí)了新型藥物載體VIP的有效性。最后，研究人員對(duì)新型載體攜帶mRNA藥物的能力進(jìn)行測(cè)試。相比于現(xiàn)在市場(chǎng)上主流的D-Lin-MC3-DMA（一種可電離的陽離子脂質(zhì), 是有效的藥物遞送載體，簡稱MC3），VIP具有更好的藥物承載能力，同時(shí)對(duì)血腦屏障的滲透能力更強(qiáng)，促進(jìn)藥物更高效地吸收。在這里，作者使用PEGASOS方法進(jìn)行組織透明化，獲得3D全腦成像，并以此對(duì)比兩種藥物遞送方法。由于攜帶的小型mRNA藥物帶有eGFP熒光標(biāo)記，故可以從熒光分布的強(qiáng)度與廣度比較兩個(gè)藥物載體的運(yùn)載能力。成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)VIP方法的遞送效率高于傳統(tǒng)的MC3方法。
2、小檗堿衍生型可電離脂質(zhì)：同步解決核酸藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與腦靶向遞送難題
上一篇文章中第一代新型藥物載體VIP（血管內(nèi)皮細(xì)胞靶向肽）通過調(diào)控腦微血管血流，在實(shí)現(xiàn)腦靶向藥物遞送方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。然而，其單純依賴靜電相互作用的載藥機(jī)制，在核酸藥物的負(fù)載效率與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性方面仍存在一定局限性。值得注意的是，VIP中可電離脂質(zhì)頭基的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)尚具有優(yōu)化空間，通過對(duì)其分子結(jié)構(gòu)的合理修飾，有望進(jìn)一步增強(qiáng)其對(duì)靶細(xì)胞的親和力，從而提升藥物的精準(zhǔn)靶向遞送效率。
基于此，李翀教授團(tuán)隊(duì)以小檗堿 （BE）為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)行了第二代新型藥物載體的改進(jìn)開發(fā)。小檗堿是一種重要的異喹啉生物堿，通過植物提取或小檗堿氫化獲得，具有良好的穩(wěn)定性、生物利用度、安全性和治療效果。此外，原小檗堿與多巴胺 D3 受體 （D3R）親和力高，D3R在海馬腦區(qū)（阿爾茨海默病高發(fā)腦區(qū)）以及腦垂體（腦感染與腦腫瘤高發(fā)腦區(qū)）分布廣泛，以上種種因素使得小檗堿成為二代新型藥物載體最有力的候選方案。相關(guān)研究“Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics”發(fā)表在Nature Communications上。
與第一代藥物載體開發(fā)流程類似，首先以BE為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行多種化合物的合成及評(píng)測(cè)，發(fā)現(xiàn)A2-B13在粒徑大小，酸解離常數(shù)，增強(qiáng)血流方面以及藥物的內(nèi)體逃逸方面均優(yōu)于其他分子結(jié)構(gòu)。
與第一代藥物載體相比，第二代藥物載體通過有機(jī)酸的酸堿對(duì)策略，進(jìn)一步優(yōu)化了BE結(jié)構(gòu)的電中性特性。通過將BE與黃芩素（ST）進(jìn)行絡(luò)合，不僅有效維持了BE對(duì)DRD3的結(jié)合親和力及其血腦屏障穿透能力，還顯著提升了藥物的遞送效率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)使用BE相比，BE-ST制劑在血漿峰濃度上實(shí)現(xiàn)了顯著提升，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善了1.73倍，為藥物療效的增強(qiáng)提供了有力支持。
在深入研究的基礎(chǔ)上，科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了小鼠疾病模型，通過系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了BE-ST作為藥物載體的卓越性能。研究從分子層面延伸至動(dòng)物模型，全面揭示了第二代基于生物堿的LNP——(BE-ST)所具備的四大核心優(yōu)勢(shì)：
1. 顯著提升核酸負(fù)載能力和穩(wěn)定性：為藥物遞送提供了可靠保障；
2. 有效改善核酸藥物的內(nèi)體逃逸效率，并優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過程：確保藥物能夠精準(zhǔn)到達(dá)作用靶點(diǎn)；
3. 通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)雙重驗(yàn)證，證實(shí)優(yōu)異的腦靶向能力：為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了新途徑；
4. 保留原小檗堿生物堿的藥理活性，與核酸藥物產(chǎn)生顯著協(xié)同效應(yīng)：為聯(lián)合治療策略提供了有力支持。
這一系列發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)LNP載體的認(rèn)識(shí)，更為新型藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)工作中，PEGASOS透明化技術(shù)同樣起到了重要的作用。下圖顯示的是BE-ST與現(xiàn)在市場(chǎng)上主流的D-Lin-MC3-DMA（一種可電離的陽離子脂質(zhì), 是一種有效的藥物遞送載體，MC3）在透明大腦中分布情況，明顯看出BE-ST@eGFP mRNA的分布優(yōu)于MC3@eGFP mRNA.
總結(jié)
在新藥的研發(fā)過程中，藥物在組織中的分布情況是評(píng)價(jià)藥物效果的重要指標(biāo)。傳統(tǒng)的研究方法，如切片染色，微透析等等手段，常常無法原位，整體地去觀測(cè)藥物在大腦中的作用范圍。上面分享的兩篇文章，利用PEGASOS組織透明化方法，展現(xiàn)了新型藥物載體借助熒光標(biāo)記手段，在大腦中的分布情況，為藥物作用評(píng)價(jià)提供了新的方法與思路。
PEGASOS作為一種獨(dú)特的透明化技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于軟硬組織都能透明，透明度高，熒光保護(hù)性好，操作簡便，到目前為止，利用PEGASOS已發(fā)表了150+篇文獻(xiàn)。
禮智生物科技代理的PEGASOS組織透明化試劑盒，使用簡單，擁有大批客戶。對(duì)透明化技術(shù)感興趣的老師同學(xué)，歡迎聯(lián)系我們（聯(lián)系方式見文末）。
參考文獻(xiàn)：
[1] Liu L, Huang K, Li W, et al. Molecular Imaging of Collagen Destruction of the Spine. ACS Nano. 2021 Dec 28;15(12):19138-19149. doi: 10.1021/acsnano.1c07112.
[2] Wang L, Yang H, Huang J, et al. Targeted Ptpn11 deletion in mice reveals the essential role of SHP2 in osteoblast differentiation and skeletal homeostasis. Bone Res. 2021 Jan 27;9(1):6. doi: 10.1038/s41413-020-00129-7.
[3] Men Y, Wang Y, Yi Y, et al. Gli1+ Periodontium Stem Cells Are Regulated by Osteocytes and Occlusal Force. Dev Cell. 2020 Sep 14;54(5):639-654.e6. doi: 10.1016/j.devcel.2020.06.006.
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PEGASOS透明化技術(shù)
- 文獻(xiàn)解讀：PEGASOS透明化技術(shù)助力新型藥物載體研發(fā)
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