2025年5月，復旦大學儲以微、駱菲菲共同通訊在Cell Metabolism（IF=27.7）在線發表題為“Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming”的研究論文。該項工作系統性地闡明了Foxp3在CAR-T細胞代謝程序中的關鍵作用，為改善CAR-T在實體瘤治療中的療效瓶頸提供了新的解決策略。

南模生物為該研究提供了M-NSG重度免疫缺陷小鼠。
 

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法作為血液系統腫瘤領域的革命性突破，其臨床轉化在實體瘤治療領域仍面臨嚴峻挑戰。究其機制，CAR-T細胞通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）雙途徑供能的特性，使其在低葡萄糖、缺氧及高乳酸濃度的實體瘤微環境中易發生代謝適應性障礙，最終形成能量耗竭與功能失活的惡性循環。

本研究構建了新型CAR-T細胞（CAR-T_Foxp3），這種新型CAR-T細胞共表達了Treg核心轉錄因子Foxp3。與傳統CAR-T相比，CAR-T_Foxp3表現出糖酵解與OXPHOS活性降低，而脂代謝增強的顯著特征。分子機制研究揭示，Foxp3蛋白通過核-線粒體轉位機制發揮作用。其Forkhead結構域（340-390氨基酸殘基）與線粒體分裂動力蛋白Drp1的GTPase結構域（600-620氨基酸殘基）發生特異性相互作用。這種相互作用通過空間位阻效應抑制了Drp1的Ser616位點磷酸化，進而導致線粒體過度融合以及氧化磷酸化（OXPHOS）效率降低，同時增強了脂代謝活性。因此，CAR-T_Foxp3細胞表現出類似調節性T細胞（Treg）的代謝特征。然而，盡管CAR-T_Foxp3細胞具有類似Treg的代謝特征，但在Treg特征性免疫抑制基因位點的染色質開放區域中，CAR-T_Foxp3細胞并未表現出顯著的富集現象，且Treg特異性轉錄因子的結合位點在CAR-T_Foxp3細胞的開放染色質區域中也未被顯著識別。此外，CAR-T_Foxp3細胞不表達CTLA-4、IL-10、TGF-β等免疫抑制性分子，也不具備免疫抑制功能。
 

圖1. CAR-T_Foxp3細胞的代謝特征

體外功能實驗發現，CAR-T_Foxp3細胞展現出與CAR-T_Conv細胞等效的腫瘤特異性殺傷活性。但是，在應對腫瘤抗原多次刺激時，CAR-T_Foxp3細胞相較于CAR-T_Conv細胞，展現出顯著的抗耗竭表征，表現為PD-1、LAG-3、TIM-3等耗竭分子表達降低，CD62L、BCL-6等干細胞樣記憶表型占比升高。進一步在體內移植瘤模型中發現（使用M-NSG重度免疫缺陷小鼠構建），與CAR-T_Conv細胞相比，CAR-T_Foxp3細胞顯著抑制腫瘤生長，并有效抵抗二次母本腫瘤的攻擊。腫瘤浸潤CAR-T_Foxp3細胞也呈現更低的耗竭表征和更高的干細胞樣記憶表征。同樣，CAR-T_Foxp3細胞體內的抗腫瘤有效性和持久性也依賴于Foxp3介導的代謝重塑。此外，在腫瘤-免疫雙人源小鼠模型中的研究結果發現，CAR-T_Foxp3細胞仍可有效抑制腫瘤生長，實現了40%的完全緩解，而CAR-T_Conv細胞治療組小鼠腫瘤均未見完全緩解。
 

圖2. CAR-T_Foxp3作用模式圖

總的來說，本研究發現了一種基于代謝重編程的新策略，這種策略可以在保證治療效果的同時，增強CAR-T細胞在實體瘤微環境中的適應性，從而提升CAR-T細胞治療實體瘤的持久性和有效性。
 

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