之前閑談講過，小膠質細胞是一種大腦組織駐留的巨噬細胞，在神經退行性病變中起到作用。


在大腦中，除了小膠質細胞，還存在另一種非實質巨噬細胞，即邊緣相關巨噬細胞（border-associated macrophages，BAMs）。


大腦巨噬細胞分類

小膠質細胞：位于中樞神經系統的實質中，是CNS最經典的巨噬細胞群。小膠質細胞已被證明具有許多生理作用，包括突觸修剪和重塑，凋亡細胞移除，以及促炎和抗炎功能。

BAMs：位于腦與周圍的交界處，包括血管周圍間隙(此處巨噬細胞則稱為PVM)、脈絡叢(MMS)和腦膜。

Current Opinion in Immunology

具體部位還可細分為：

（1）硬膜下巨噬細胞：

• 表征為MHCIIlo的硬膜下巨噬細胞：特異性表達基因Egfl7和LYVE1。同時也富含Maf、Folr2、Igf1、IL-10和Fcgr2b。Fcgr2b是一種激活Fcγ受體的抑制劑，因此暗示該亞群可能有負調控免疫反應的作用。不過小鼠模型顯示，LYVE1+ BAMs也存在于實質、脈絡叢和硬腦膜的血管周圍空間中。
• 表征為MHCIIhi的亞群：表達H2、CD74、Ax1、Clec12a；

（2）血管周圍巨噬細胞(Perivascular macrophages,PVM)
血管周圍巨噬細胞是首個被發現的非實質腦巨噬細胞亞群。其特異性表征為CD163+、CD206+和LYVE1+。

（3）脈絡叢巨噬細胞
巨噬細胞是脈絡叢中最主要的免疫細胞，主要與血管相關。它們共享許多典型的BAMs標記，如APOE、Ms4a7和Ms4a6c。


脈絡叢巨噬細胞同樣可以憑借MHCIIlo或hi的差異表達被劃分為不同亞群。這種差異化表達與巨噬細胞隨時間變化而成熟有關。例如，在成年和老年小鼠中，MRc1和LYVE1在脈絡叢巨噬細胞中下調，而CD74(MHCII相關基因)和Klra2上調。

（4）Kolmer氏叢上細胞(Kolmer’s epiplexus cells)
該亞群是位于脈絡叢、面向腦室表面的腦室內巨噬細胞。其特殊之處在于，它們表現出部分類似小膠質細胞的特征。例如：

• 轉錄特征：表達SALL1，缺失MRc1；
• 轉錄程序：與神經退行性疾病相關的小膠質細胞的轉錄程序部分相同，包括APOE、TREM2和Clec7a的表達。
• 來源：與其他脈絡叢巨噬細胞亞群完全不同，Kolmer氏叢上巨噬細胞完全是胚胎來源的，并在局部進行自我維持。

來源和分化

目前已知小鼠中小膠質細胞來源于卵黃囊中早期紅髓系前體細胞，而人類腦組織駐留巨噬細胞在胚胎發育階段似乎也有類似的分化過程。

BAMs與小膠質細胞的來源相同。然而不同的是，BAMs產生后會被骨髓來源的髓系巨噬細胞部分稀釋。雖然胚胎來源的血管周圍和硬膜下巨噬細胞隨著時間的推移表現出穩定的狀態，但脈絡叢和硬腦膜中的巨噬細胞在循環單核細胞的介導下相對壽命較短。

在成人腦中，BAM以CD11b+ Lin- CX3CRint和CD45hi作為門控。小膠質細胞和CD206+ BAM的重組頻率保持較高和穩定。
從表征來說BAMs可分為兩個亞群：

• BAM-1
  ：主要表達MHC II類相關基因，可視為CD38- MHC2+，其表征為CD206低表達和FOLR2無表達。
• BAM-2
  ：則表達經典BAM特征，可視為CD38+ MHC2-，同時高度表達CD206和FOLR2。

這兩個亞群有著不同的起源。BAM-1的表達基因中富含CCR2，表明其起源于單核細胞。BAM-2則主要來自胚胎衍生。

Immunity 2023

影響腦駐留巨噬細胞的信號

總體而言：TGF-β信號是影響大腦巨噬細胞的主力。

• 小膠質細胞的發育和動態平衡：TGF-β、成年期依賴CSF-1；
• 小膠質細胞的維持：IL-34；

 

• BAMs的維持：CSF-1受體信號；
• BAMs的發育：TGF-β；

SMAD4蛋白：TGF-β如何驅動腦駐留巨噬細胞

SMAD4是經典TGF-β信號的中心樞紐。


首先，激活后的TGF-β受體會誘導SMAD蛋白(即SMAD2 和SMAD3)的磷酸化，這些蛋白在與SMAD4二聚化后易位到細胞核中。

其次，非經典TGF-β信號能夠轉導誘導信號級聯的SMAD4獨立激活，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)、Rho相關蛋白激酶(ROCK)和TGF-β-激活激酶1(TAK1)。

小膠質細胞的轉錄特征就是SMAD4依賴的。基因組多組學分析顯示，胚胎腦駐留巨噬細胞中SMAD4的缺失擾亂了小膠質細胞的生理成熟過程，同時使小膠質細胞獲得了BAM-2信號。缺失SMAD4的小膠質細胞會造成小鼠學習和記憶能力的損傷。

不過，但BAMs的轉錄特征似乎與SMAD4無關。因為在相關基因表達中，CD163和LYVE1保留了它們對BAMs的高度特異性，表明其不受SMAD4的調控。同時，C1qa、Spi1、Fcgr3、Fcgr1等巨噬細胞系基因在兩種基因型之間的表達沒有差異。

疾病和生理中的功能

神經炎癥相關：

• 模型顯示：腦內駐留的巨噬細胞不需要向腦源性T細胞遞送中樞神經系統衍生的抗原來啟動中樞神經系統炎癥。
• 顱內腦膜炎感染模型顯示：駐留的腦膜巨噬細胞在感染后減少，單核細胞滲入并分化為CD206+ 巨噬細胞。這些循環單核細胞來源的巨噬細胞在轉錄組和應對二次微生物感染的能力上存在顯著差異，表明感染可以造成巨噬細胞長期的功能異質性。
• 腦損傷、感染和血管功能障礙等多種疾病中均觀察到CD163+ PVM積聚。不過這是否由于PVM的局部增殖或單核細胞的募集依然存在爭議。

神經退行性病變：

• 阿爾茨海默病和多發性硬化癥等多種神經退行性疾病中，脈絡叢是重要的作用部位。該部位最多的免疫細胞就是脈絡叢巨噬細胞。
• 臨床前模型中：PVM被發現有助于中風急性期的血管滲漏和粒細胞重新聚集，與高血壓相關的認知和BBB功能障礙、阿爾茨海默病的神經血管改變相關。

•  

  同時相反的是，PVM在消除大腦淀粉樣血管病變中的淀粉樣蛋白方面起到了正面作用。

 

其他：

• 硬腦膜竇是免疫監視的場所，抗原提呈細胞在那里可以捕獲腦源性抗原并與T細胞相互作用。硬腦膜MHCIIHI巨噬細胞很可能參與了這個免疫中樞的功能。
• 缺乏中樞神經系統巨噬細胞的小鼠模型提示：脈絡叢巨噬細胞可調節腦脊液的動態平衡。

小結

體內特異性靶向是腦組織駐留巨噬細胞亞群開發的重點難題，同時還需要更進一步識別它們在生理或病理條件下的功能。


參考文獻：
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