治療肥胖與精神疾病的前沿靶點5-HT2C受體結構功能及相關實驗介紹
5-HT2C受體屬于G蛋白偶聯受體（GPCRs）的超家族，它與配體5-HT（5-羥色胺）結合，能夠介導大腦和外周的大量生理過程。5-HT2C 受體被認為是治療肥胖和其他中樞神經系統（CNS）相關疾病，如癲癇、精神分裂癥和藥物濫用的一個有效藥物靶點。因此，開發5-HT2C激動劑作為潛在的抗肥胖和抗精神病藥物具有很大的前景。
5-HT2C結構與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經遞質，主要由色氨酸經過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經系統，在控制情緒、記憶增強和穩定睡眠周期等生物學行為中發揮了關鍵作用。
5-HT2C結構與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經遞質，主要由色氨酸經過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經系統，在控制情緒、記憶增強和穩定睡眠周期等生物學行為中發揮了關鍵作用。
除了中樞神經系統，5-HT也大量存在于外周神經系統中。越來越多研究表明，外周5-HT在感染、凝血、腫瘤、肝臟再生、自身免疫性疾病等多種生理病理過程中發揮著重要作用。
5-HT通常是與其受體結合發揮生物學功能的，5-HT受體有多個亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結合形成的信號通路。
5-HT通常是與其受體結合發揮生物學功能的，5-HT受體有多個亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結合形成的信號通路。
作為G蛋白偶聯受體（GPCRs）家族的一份子，5-HT2C主要負責調節人體情緒、食欲、記憶、睡眠、疼痛和成癮等多個重要的生理和心理狀態，也是抑郁癥，精神分裂癥，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標。
研究發現，中樞5-HT主要是通過作用于腦內5-HT2C受體從而起到調節食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會引起過度進食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內最常見的精神疾病之一，它嚴重影響患者的生活質量和社會功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機制。
研究發現，中樞5-HT主要是通過作用于腦內5-HT2C受體從而起到調節食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會引起過度進食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內最常見的精神疾病之一，它嚴重影響患者的生活質量和社會功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機制。
5-HT2CR通過調節nNOS-CAPON偶聯及SNARE復合物的組裝，影響神經遞質的釋放，進而調控神經元的E/I平衡來影響抑郁行為。這些發現不僅揭示了5-HT2C受體在抑郁癥中的關鍵作用，還為開發新型抗抑郁藥物提供了理論和實驗依據，為深入理解抑郁癥的機制和治療開辟了新方向。
5-HT2CR相關藥物研發
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經遞質的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病（如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
5-HT2CR相關藥物研發
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經遞質的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病（如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
Acomelatine（阿戈美拉汀）
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調節睡眠結構，改善睡眠質量，并在白天緩解興趣減退、動力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨特的MT激動和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關實驗
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細胞系，過度表達5-HT2C受體，用于檢測在受體激動劑刺激下而引起的細胞內IP-1水平的增加。
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調節睡眠結構，改善睡眠質量，并在白天緩解興趣減退、動力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨特的MT激動和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關實驗
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細胞系，過度表達5-HT2C受體，用于檢測在受體激動劑刺激下而引起的細胞內IP-1水平的增加。
參考文獻
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- Zhang B, Zhao S, Yang D, Wu Y, Xin Y, Cao H, Huang XP, Cai X, Sun W, Ye N, Xu Y, Peng Y, Zhao S, Liu ZJ, Zhong G, Wang MW, Shui W. A Novel G Protein-Biased and Subtype-Selective Agonist for a G Protein-Coupled Receptor Discovered from Screening Herbal Extracts. ACS Cent Sci. 2020 Feb 26;6(2):213-225. doi: 10.1021/acscentsci.9b01125. Epub 2020 Jan 23. Erratum in: ACS Cent Sci. 2020 May 27;6(5):823-824. doi: 10.1021/acscentsci.0c00448. PMID: 32123739; PMCID: PMC7047268.
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- Shi HJ, Xue YR, Shao H, Wei C, Liu T, He J, Yang YH, Wang HM, Li N, Ren SQ, Chang L, Wang Z, Zhu LJ. Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviours. Brain. 2024 Nov 4;147(11):3764-3779. doi: 10.1093/brain/awae143. PMID: 38701344.
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