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今天學習TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療肺癌。肺癌是世界上最普遍的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因。

盡管免疫檢查點阻斷已經徹底改變了晚期肺癌的治療，但許多患者仍然沒有很好的反應，這往往是由于缺乏功能性T細胞浸潤。使用擴增免疫細胞的過繼細胞療法（ACT）已成為一種重要的治療方式。

TIL治療是ACT的一種形式，涉及給藥來自手術切除的癌癥組織的擴增和活化的自體T細胞并重新輸注到患者體內，對肺癌具有很大的治療潛力。

1、TIL研發企業及進度
今年2月份細胞治療再添歷史性突破，FDA加速批準首款TIL療法Lifileucel上市，成為全球首個針對實體瘤的個性化T細胞療法，吹響了細胞療法攻克實體瘤的號角。數家企業布局TIL療法，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、君賽生物、百吉生物、西比曼生物等，國內將近20家，多家公司向CDE提交了TIL細胞新藥IND申報。

2、TILs發展關鍵點

• 1979年，Rosenberg等發現當腫瘤組織細胞在TCGF（IL-2）環境中培養時，其中的淋巴細胞會在增殖的同時殺死癌細胞；
• 1982年，Rosenberg等首次發現：TILs可以抑制患者體內惡性黑色素瘤的轉移；
• 1986年，體外研究表明，手術切除的惡性黑色素瘤中的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞；
• 2011年，Rosenberg團隊在國際期刊《Clinical cancer research》上發表一項2期臨床研究數據：TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56%，CR高達24%；
• 2019年，Iovance Biotherapeutics公司TILs療法產品在治療復發轉移性宮頸癌和惡性黑色素瘤中取得顯著臨床療效；FDA授予LN-145突破性療法認定；
• 2024年，Lifileucel獲批準用于治療PD-1抗體或BRAF抑制劑治療失敗的不可切除/晚期黑色素瘤。

3、 TIL的制備與回輸

TIL細胞療法流程：
1）通過組織切除、穿刺活檢方式取得腫瘤組織；
2）腫瘤組織碎片化；
3）分離的TIL細胞用患者自身瘤細胞與其共培養；
4）篩選出對瘤細胞有反應的TIL細胞；
5）經IL-2等細胞因子激活，擴大培養得到一定細胞數量質量檢測合格的TIL細胞；
6）高劑量IL-2和預處理化療后回輸TIL。IL-2與TIL聯合治療，可改善TIL生長和活性，從而提高臨床反應率。在臨床研究中，同時給予全身IL-2治療，可促進轉移性黑色素瘤腫瘤完全和持久的腫瘤消退。

4、腫瘤反應性TIL的鑒定方法及其在個體化免疫治療中的應用

培養腫瘤樣本以產生TILs，并構建腫瘤類器官或從新鮮解剖的腫瘤衍生的PDX模型。通常，腫瘤（T）和正常（N）樣本會進行全外顯子測序（WES）和RNA-seq以及/或免疫肽組分析，以識別腫瘤特異性非同義突變。

腫瘤反應性TILs被體外大量擴增并重新輸回患者體內。或者，可以將賦予腫瘤抗原識別能力的TCRs通過逆轉錄病毒轉導到自體外周血單個核細胞（PBMCs）中，然后將這些細胞擴增并重新輸回患者體內。這兩種方法都需要預先用淋巴細胞耗竭化療預處理患者，以促進轉移的淋巴細胞的植入，隨后通過靜脈注射IL-2來刺激它們的存活和增殖。

5、TIL治療肺癌的臨床試驗

FDA對lifileucel的加速批準標志著黑色素瘤患者治療的巨大進步。然而，對于肺癌患者來說，接受這種治療的機會仍然局限于臨床試驗。

上表概述了TIL治療肺癌的臨床試驗細節（更新至2024年7月），主要用于治療非小細胞肺癌。

TIL的臨床試驗

小結

近年來的臨床試驗數據表明，TIL治療晚期非小細胞肺癌有相當大的療效，在以前接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者中也有療效。

因此，TIL治療為肺癌治療策略提供了有意義的補充，并有望推進肺癌過繼細胞治療領域。腫瘤識別T細胞選擇策略和細胞工程的進步為進一步優化實體瘤患者的TIL治療提供了有希望和快速發展的可能性。然而，制造過程的復雜性增加可能會延長生產時間，增加疾病進展或患者在治療開始前退出的風險。

因此，未來的研究需要仔細評估患者結果和成本效益之間的平衡。盡管如此，我們相信隨著對腫瘤微環境認識的加深和先進技術的發展，將有更多的機會擴大治療窗口，釋放TIL治療肺癌的真正潛力。

Nevertheless, we believe that with a deepened understanding of the TME as well as advanced technology development, there will be more opportunities to expand the therapeutic window and unlock the true potential of TIL therapy for lung cancer treatment.

參考文獻：
Hu W, Bian Y, Ji H. TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2024;11(46):e2409356. doi:10.1002/advs.202409356