在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的精準抗癌體系中，有效載荷（payload）如同導彈的 “彈頭”，其殺傷力與特異性直接決定治療效果。從最初借用化療藥物的 “粗放攻擊”，到如今聚焦 DNA 損傷劑與免疫調(diào)節(jié)劑的 “智能制導”，有效載荷歷經(jīng)三代技術(shù)革新，正從單一細胞毒性分子升級為融合多重機制的 “多功能武器”。本文將從作用機制、創(chuàng)新路徑與未來方向，解析這一核心組件如何重塑 ADC 藥物的抗癌格局。

一、有效載荷的 “理想武器” 畫像：精準殺傷的六大黃金準則
理想的有效載荷需兼具 “殺手本能” 與 “精準特質(zhì)”：

1. 極致毒性：皮摩爾級（pM）細胞毒性，確保少量分子即可誘導癌細胞凋亡；
2. 低免疫原性：避免引發(fā)抗體反應，延長藥物循環(huán)時間；
3. 穩(wěn)定性優(yōu)勢：在血液中保持結(jié)構(gòu)完整，抵達腫瘤后響應微環(huán)境釋放；
4. 可修飾性：預留偶聯(lián)位點，不影響藥效的同時兼容連接子設計；
5. 旁觀者效應：殺傷鄰近未表達抗原的癌細胞，應對腫瘤異質(zhì)性；
6. 胞內(nèi)靶向：作用靶點位于細胞內(nèi)，規(guī)避細胞外環(huán)境干擾。
   這些特性如同 “武器驗收標準”，驅(qū)動有效載荷從天然產(chǎn)物改造走向全合成創(chuàng)新。

微管和DNA烷化劑以外的ADC有效載荷示意圖

二、三代進化史：從 “化療衍生品” 到 “機制創(chuàng)新者”
1. 第一代：化療藥物的 “跨界試水”
早期 ADC 直接借用經(jīng)典化療藥如甲氨蝶呤、阿霉素，雖實現(xiàn)靶向遞送，但毒性不足、耐藥性強的缺陷顯著。例如阿霉素類 ADC 因 payload 水溶性差、旁觀者效應弱，臨床效果有限，促使研發(fā)轉(zhuǎn)向更高效的分子。

2. 第二代：微管抑制劑的 “精準絞殺”
以美登素（Maytansinoids）和奧瑞他汀（Auristatins）為代表，通過阻斷微管聚合或穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，將癌細胞阻滯在 G2/M 期：

• 美登素衍生物 DM1/DM4：源自非洲灌木的天然產(chǎn)物，經(jīng) C3 側(cè)鏈修飾獲得偶聯(lián)位點，成為曲妥珠單抗 ADC（T-DM1）的核心載荷，開創(chuàng) HER2 陽性乳腺癌治療新范式；
• 奧瑞他汀 MMAE/MMAF：海兔毒素合成類似物，四肽結(jié)構(gòu)賦予高膜滲透性，介導的旁觀者效應顯著增強實體瘤殺傷，支撐帕妥珠單抗等 ADC 的臨床成功。
  這類載荷的 IC50 低至納摩爾級（nM），但對分裂期細胞的選擇性限制了對休眠腫瘤細胞的作用。

3. 第三代：DNA 損傷劑的 “基因組爆破”
轉(zhuǎn)向靶向 DNA 的載荷，通過雙鏈斷裂、烷基化等機制引發(fā)不可逆損傷：

• 烯二炔類卡奇霉素：自然界最強細胞毒素之一，誘導 DNA 雙鏈斷裂效率比化療藥高 100 倍，支撐 Mylotarg 治療急性髓系白血病；
• 拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑 DXd：喜樹堿衍生物，克服傳統(tǒng)藥物水溶性差問題，在 T-DXd 中展現(xiàn) “旁觀者效應” 優(yōu)勢，對 HER2 低表達乳腺癌客觀緩解率達 60%；
• PBD 二聚體：選擇性烷基化 DNA 小溝，單藥即可引發(fā)凋亡，成為下一代高特異性載荷候選。
  這類載荷作用于全細胞周期，對低抗原表達腫瘤仍有效，突破第二代的靶點限制。

三、多元化創(chuàng)新：從 “單一殺傷” 到 “機制跨界”
1. 靶向 RNA：狙擊休眠癌細胞的 “沉默殺手”
針對 RNA 的載荷可攻擊分裂期與休眠期細胞：

• 泰蘭斯他汀：抑制 mRNA 剪接體，阻斷癌細胞基因表達，輝瑞將其與曲妥珠單抗偶聯(lián)，體外試驗顯示對耐藥細胞株的高效清除；
• 毒傘肽：抑制 RNA 聚合酶 II，水溶性環(huán)狀八肽結(jié)構(gòu)賦予穩(wěn)定性，HDP-101 靶向 BCMA 治療多發(fā)性骨髓瘤，臨床試驗顯示深度緩解潛力。

2. 免疫激活：改寫腫瘤微環(huán)境的 “雙向武器”
免疫類 ADC（ISACs）跳出直接殺傷模式，通過激活免疫系統(tǒng)實現(xiàn) “雙重打擊”：

• TLR 激動劑：如 TLR7/8 激動劑與抗 Her2 抗體偶聯(lián)，驅(qū)動樹突狀細胞成熟和 CD8+T 細胞募集，將 “冷腫瘤” 轉(zhuǎn)化為 “熱腫瘤”，恒瑞、百濟等藥企已布局相關(guān)管線；
• STING 激動劑：環(huán)二核苷酸（CDN）偶聯(lián)抗體靶向遞送，激活 I 型干擾素通路，Mersana 的 XMT-2056 獲 FDA 孤兒藥認定，針對胃癌的臨床前數(shù)據(jù)顯示腫瘤微環(huán)境顯著重塑。

3. 新型潛力：突破傳統(tǒng)框架的 “未來之星”

• Bcl-xL 抑制劑：阻斷抗凋亡蛋白，誘導癌細胞程序性死亡，AbbVie 的 ABBV-155 靶向 EGFR，降低對血小板毒性，臨床研究中展現(xiàn)對實體瘤的抑制潛力；
• PROTAC 分子：利用蛋白酶體降解機制，為 ADC 引入 “蛋白降解” 新功能，解決傳統(tǒng)載荷耐藥問題；
• 近紅外光免疫療法：IR700DX 等光敏劑作為載荷，光照觸發(fā)腫瘤血管破壞，開創(chuàng) “光控精準殺傷” 新領(lǐng)域。

四、未來方向：從 “單一彈頭” 到 “智能武器庫”
1. 雙載荷 ADC：同時搭載微管抑制劑與 DNA 損傷劑，協(xié)同攻擊多條通路，降低耐藥風險；
2. 個性化定制：基于腫瘤基因組特征設計載荷，如針對 BRCA 突變腫瘤的 PARP 抑制劑載荷；
3. 多學科融合：結(jié)合 AI 藥物設計優(yōu)化載荷結(jié)構(gòu)，利用基因編輯技術(shù)開發(fā)腫瘤特異性靶點偶聯(lián)物；
4. 毒性精準調(diào)控：通過可裂解連接子與 pH 響應釋放，平衡療效與安全性，如改善卡奇霉素的正常組織毒性。

有效載荷 ——ADC 變革的 “引擎核心”
從天然產(chǎn)物提取到全合成創(chuàng)新，從細胞毒性分子到免疫調(diào)節(jié)劑，有效載荷的進化史就是 ADC 藥物的 “戰(zhàn)斗力升級史”。當靶向微管的 “細胞分裂終結(jié)者”、靶向 DNA 的 “基因組爆破手” 與激活免疫的 “微環(huán)境重塑者” 協(xié)同發(fā)力，ADC 正從 “精準打擊” 邁向 “系統(tǒng)瓦解”。未來，隨著雙載荷、PROTAC 等新技術(shù)的落地，有效載荷將成為連接靶向治療、免疫治療與基因治療的核心樞紐，推動癌癥治療進入 “個性化精準制導” 的全新時代。每一次載荷創(chuàng)新，都是向 “治愈癌癥” 目標發(fā)射的一枚新 “彈頭”，而這場持續(xù)升級的 “武器革命”，終將改寫腫瘤治療的未來格局。

產(chǎn)品信息


杭州斯達特 (www.starter-bio.com)志在為全球生命科學行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。