BCMA作為多發性骨髓瘤理想治療靶點的應用前景及挑戰
引言
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細胞疾病，在全球范圍內每年新增病例約16萬例，發病率位居血液系統惡性腫瘤第二位，目前尚無根治方法。該疾病的病理特征主要表現為骨髓內漿細胞單克隆性增殖并分泌異常的單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）。
盡管傳統治療方案如蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節藥物（IMiDs）已取得顯著療效，但仍面臨患者復發率高和腫瘤細胞清除不完全等臨床挑戰。對于PI和IMiDs治療均無效的復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者，其中位生存期僅13個月左右，凸顯了開發新型治療策略的迫切性。研究表明，B細胞成熟抗原（BCMA）在惡性漿細胞表面特異性高表達，這一特性使其成為治療多發性骨髓瘤的理想治療靶點。
BCMA
B細胞激活因子（BAFF/BLyS/TALL-1）與增殖誘導配體（APRIL）作為腫瘤壞死因子超家族成員，在自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡、類風濕關節炎）發病機制中的作用已獲廣泛認知。近年研究發現，這兩種細胞因子在骨髓微環境中的表達對骨髓瘤細胞的存活與增殖具有關鍵調控作用。臨床觀察顯示，多發性骨髓瘤患者的疾病進展及預后與血清BAFF/APRIL水平顯著相關。從分子機制來看，BAFF和APRIL均可與骨髓瘤細胞表面的TACI及BCMA受體結合，其中BAFF還能與第三種受體BAFF-R相互作用。
BCMA（CD269/TNFRSF17）作為腫瘤壞死因子受體家族成員，其分子結構包含三個特征性區域：通過二硫鍵穩定的胞外區（1-54位氨基酸）、跨膜區（55-77位氨基酸）以及胞內區（78-184位氨基酸）。在生理狀態下，BCMA的表達具有高度組織特異性，主要分布于漿細胞表面。當漿細胞發生惡性轉化時，BCMA呈現顯著過表達，并通過激活NF-κB、PI3K/AKT、STAT3和MAPK等關鍵信號通路，促進腫瘤細胞生長、存活及耐藥性形成。值得注意的是，BCMA在多發性骨髓瘤各病程階段（從初治到復發）均保持穩定表達，這一特性使其成為極具開發價值的治療靶點。此外，多項研究證實BCMA不僅可作為疾病診斷和預后的生物標志物，還能預測治療反應。
可溶性BCMA（sBCMA）是γ-分泌酶介導的膜蛋白剪切產物，在多發性骨髓瘤患者中水平升高且與不良預后相關。sBCMA包含胞外結構域及部分跨膜區，既能降低靶抗原密度，又可作為"分子誘餌"干擾抗BCMA藥物的治療效果。這一發現推動了γ-分泌酶抑制劑的研發，該類抑制劑在阿爾茨海默病和Notch信號通路異常相關腫瘤治療中已顯現應用價值，有望增強BCMA靶向治療的臨床療效。
BCMA靶點的免疫治療
當前針對BAFF/APRIL/BCMA信號軸的治療研發主要聚焦于BCMA靶點，重點布局三大方向：單克隆抗體（包括裸抗與抗體偶聯藥物）、雙特異性抗體以及CAR-T細胞療法。
Belantamab-Mafoodin是一種ADC，其中抗體通過抗蛋白酶的馬來酰亞胺基連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F（MMAF）偶聯。與BCMA受體結合后會干擾BAFF和APRIL信號，從而誘導ADCC，而細胞毒性成分能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導caspase-3依賴的細胞凋亡。
以T細胞為基礎的抗體療法在對抗包括MM在內的多種癌癥方面發揮了重要作用。兩個主要的研究領域在這一領域占據主導地位：T細胞結合雙特異性抗體（T-BsAb）和嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療。伴隨T細胞活化免疫療法（包括基于T-BsAbs和CAR-T細胞形式的治療）的兩個最重要和最常遇到的不良反應是細胞因子釋放綜合征（CRS；細胞因子風暴）和神經毒性（CAR-T細胞相關腦病綜合征；CRES），兩者都可能危及生命。幾乎無一例外，在免疫治療藥物的每次試驗中，都會出現不同嚴重程度的CRS。
嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療在腫瘤免疫治療中占有重要地位。這種形式的過繼性細胞轉移（ACT）旨在通過重組DNA技術將患者來源的細胞毒性T細胞轉化為癌細胞的特異性殺手，通過重組DNA技術構建病毒載體來表達針對癌細胞抗原的嵌合受體。工程化的T細胞再融合到病人體內，目的是致命地附著在靶向的惡性細胞上。盡管實體瘤仍然是一個巨大的挑戰，但這項技術已經成功地應用于某些血液腫瘤，尤其是B細胞惡性腫瘤。
總結
盡管BCMA靶向治療前景廣闊，仍面臨諸多挑戰。包括治療耐藥機制、不良反應管理、療效持久性等問題。未來研究將聚焦于優化治療方案、開發新型靶向策略、探索聯合治療模式等方面。隨著科學技術的不斷進步，BCMA靶向治療有望為多發性骨髓瘤患者帶來更多治療選擇和治愈希望。
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