2025年5月12日中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院朱英杰課題組在Nature neuroscience上發(fā)表文章揭示了社會(huì)等級(jí)通過中腦-邊緣多巴胺通路和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路差異性調(diào)控藥物成癮行為。

1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會(huì)地位的差異性
研究人員通過鉆管實(shí)驗(yàn)篩選出高社會(huì)等級(jí)地位和低社會(huì)等級(jí)大鼠，在甲基苯丙胺自身給藥實(shí)驗(yàn)中低社會(huì)等級(jí)大鼠覓藥行為逐漸增多，冒險(xiǎn)行為增多，高社會(huì)等級(jí)大鼠覓藥行為較少，這兩組小鼠的糖水消耗并不存在差異。在腹腔注射甲基苯丙胺后低社會(huì)等級(jí)大鼠表現(xiàn)出過度活動(dòng)，而高社會(huì)等級(jí)大鼠自發(fā)活動(dòng)相對(duì)較低。在甲基苯丙胺誘導(dǎo)的條件性位置偏好實(shí)驗(yàn)中低社會(huì)等級(jí)大鼠表現(xiàn)強(qiáng)烈的位置偏好，而高社會(huì)等級(jí)大鼠這一效應(yīng)較弱，表明低社會(huì)等級(jí)大鼠更容易出現(xiàn)甲基苯丙胺成癮行為。

光纖鈣成像記錄系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，與高等級(jí)小鼠相比，低劑量（0.1 mg/ kg)和高劑量（0.3 mg/ kg)甲基苯丙胺均可顯著引起低等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)多巴胺釋放增加。高劑量甲基苯丙胺可顯著引起低等級(jí)小鼠mFC腦區(qū)多巴胺釋放增加,低劑量甲基苯丙胺并不引起增加。糖水溶液和尾巴刺激均不引起高等級(jí)和低等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)和mFC腦區(qū)多巴胺釋放的變化。

圖1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會(huì)地位的差異性

2、高社會(huì)等級(jí)動(dòng)物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質(zhì)多巴胺功能增強(qiáng)
進(jìn)一步通過伏安法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)接受電刺激后低等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)多巴胺釋放量是高等級(jí)小鼠的兩倍。多巴胺能投射增多或多巴胺神經(jīng)元活性增加或多巴胺合成、重?cái)z取增多等均可引起多巴胺釋放增加。然而，低、高等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)多巴胺能投射、多巴胺神經(jīng)元放電活動(dòng)均無差異。與低等級(jí)小鼠相比，高等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)酪氨酸羥化酶（負(fù)責(zé)多巴胺合成的限速酶）磷酸化水平降低、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（負(fù)責(zé)將多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸囊泡）蛋白水平也減少，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化水平也降低，表明高等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)多巴胺合成減少，轉(zhuǎn)運(yùn)減少，重?cái)z取也減少。

有意思的是，伏安法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)接受電刺激后高等級(jí)小鼠mPFC腦區(qū)多巴胺釋放量比低等級(jí)小鼠更多。低、高等級(jí)小鼠mPFC腦區(qū)酪氨酸羥化酶磷酸化水平、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化水平均無差異。與低等級(jí)小鼠相比，高等級(jí)小鼠mPFC腦區(qū)亞區(qū)PrL區(qū)域多巴胺能投射密度增多。

低等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)注射信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑降低多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化水平，可顯著降低甲基苯丙胺覓藥行為。增加高等級(jí)小鼠NAc腦區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化水平并不影響甲基苯丙胺覓藥行為，但光激活VTA→NAc環(huán)路可促進(jìn)高等級(jí)小鼠覓藥行為。光激活低等級(jí)小鼠VTA→mPFC環(huán)路后可增加其勝利概率，提高社會(huì)等級(jí)，在甲基苯丙胺自身給藥實(shí)驗(yàn)中覓藥行為減少。

圖2、高社會(huì)等級(jí)動(dòng)物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質(zhì)多巴胺功能增強(qiáng)

3、勝利經(jīng)歷重塑中腦-邊緣和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路抑制成癮行為
為進(jìn)一步證實(shí)社會(huì)等級(jí)地位影響甲基苯丙胺覓藥行為，研究人員利用強(qiáng)迫性勝敗實(shí)驗(yàn)方案，將鉆管實(shí)驗(yàn)的一側(cè)堵住，強(qiáng)迫低等級(jí)大鼠只能前進(jìn)，通過不斷訓(xùn)練低等級(jí)大鼠戰(zhàn)勝高等級(jí)大鼠的概率增多，社會(huì)等級(jí)也發(fā)生改變。原先低等級(jí)大鼠轉(zhuǎn)變成高等級(jí)大鼠后NAc腦區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化水平降低，甲基苯丙胺引起的多巴胺釋放顯著減少，并引起甲基苯丙胺覓藥行為減少，原先高等級(jí)大鼠轉(zhuǎn)變成低等級(jí)大鼠后甲基苯丙胺引起的NAc腦區(qū)多巴胺釋放顯著增多，甲基苯丙胺覓藥行為顯著增多。
 

圖3、勝利經(jīng)歷重塑中腦-邊緣多巴胺和中腦-皮質(zhì)多巴胺通路抑制成癮行為

總結(jié)：
本文揭示了高社會(huì)等級(jí)動(dòng)物存在成癮抵抗性、低社會(huì)等級(jí)動(dòng)物存在成癮敏感性的機(jī)制：高社會(huì)等級(jí)動(dòng)物mPFC腦區(qū)多巴胺能投射密度增多，多巴胺釋放增多(中腦-皮層多巴胺功能增強(qiáng))，NAc腦區(qū)多巴胺釋放減弱(中腦-邊緣多巴胺功能減弱)，引起成癮抵抗性；低社會(huì)等級(jí)動(dòng)物mPFC腦區(qū)多巴胺能投射密度較低，多巴胺釋放減少(中腦-皮層多巴胺功能減弱)，NAc腦區(qū)多巴胺釋放增多(中腦-邊緣多巴胺功能增強(qiáng))，引起成癮敏感性。

參考文獻(xiàn)：Deng, X., Xu, W., Liu, Y. et al. Social rank modulates methamphetamine-seeking in dominant and subordinate male rodents via distinct dopaminergic pathways. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01951-0

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