促腎上腺皮質激素（ACTH）在腎病綜合征中的作用機制
腎病綜合征是一種常見的腎臟疾病，以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫和高脂血癥為特征。若治療不當，可能進展為終末期腎病。目前主要治療手段為類固醇和細胞毒性藥物，但這些治療常伴隨復發、耐藥及顯著副作用。因此，尋找一種有效且耐受性良好的長期治療方案至關重要。研究表明，ACTH在激素依賴型和頻繁復發的患者中能有效減少蛋白尿、保護腎功能并延緩疾病進展，同時有助于激素減量和停藥。
ACTH的組成與功能
ACTH 是黑皮質素藥物的一種，分為天然和合成兩種形式。天然ACTH從豬垂體提取，由39個氨基酸組成，其中N端24個氨基酸序列高度保守，是黑皮質素受體（MCR）結合的關鍵部位。合成ACTH為1-24個氨基酸的多肽，在歐洲使用，但由于藥代動力學和藥效學的差異，其療效遜于天然ACTH。ACTH通過刺激腎上腺皮質增生和促進內源性糖皮質激素分泌發揮作用，需通過肌內或靜脈注射給藥，因其在口服時會被蛋白分解酶破壞。除腎病綜合征外，ACTH還用于治療神經系統疾病（如多發性硬化、嬰兒痙攣癥）、結締組織疾病（如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡）、皮膚病（如銀屑病）和胃腸道疾病（如克羅恩病），并作為輔助治療提高化療耐受性。
ACTH在腎病綜合征中的作用機制
MCRs是G蛋白偶聯受體，通過激活cAMP信號通路和磷脂酰肌醇信號通路，觸發下游級聯反應，發揮腎臟保護和減少蛋白尿的作用。以下是ACTH可能的作用機制：
1.ACTH的促腎上腺皮質激素效應
傳統觀點認為，ACTH通過激活MC2R促進腎上腺糖皮質激素分泌，從而發揮治療作用。在腎病綜合征中，免疫失調是發病的關鍵因素，免疫復合物沉積引發炎癥反應、免疫細胞浸潤和細胞增殖。ACTH通過調節淋巴細胞功能、抑制免疫細胞增殖和減輕炎癥反應，保護足細胞并維持腎功能。然而，研究表明，ACTH在激素抵抗患者中的療效不能完全由其促腎上腺皮質激素效應解釋，因為ACTH治療患者的血漿皮質醇水平低于接受糖皮質激素治療的患者，但ACTH在某些MN和FSGS病例中表現出更好的療效。
2. ACTH對足細胞的保護作用
ACTH作為黑皮質素，可激活五種MCRs，其中MC1R在足細胞、系膜細胞和腎小管上皮細胞中表達。Lindskog等人的研究表明，MC1R激活可減少蛋白尿、改善足細胞超微結構并減輕氧化應激。ACTH可能通過MCR-cAMP-MAPK/ERK通路保護足細胞，促進細胞存活和抗凋亡信號傳導。然而，Qiao等人發現，即使在MC1R缺失的模型中，ACTH仍能發揮抗蛋白尿作用，提示其作用機制不依賴于MC1R。此外，ACTH通過調節細胞骨架，增強RhoA活性和應力纖維形成，穩定足細胞結構并防止細胞凋亡。
3. ACTH的抗炎及免疫調節作用
黑皮質素通過激活MC1R、MC3R和MC5R發揮強大的免疫調節作用，這些受體廣泛表達于免疫細胞和腎實質細胞中。ACTH通過cAMP-PKA通路抑制NF-κB的激活，減少促炎介質（如細胞因子、趨化因子和粘附分子）的表達，從而減輕炎癥反應。此外，ACTH增強cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的活性，促進抗炎細胞因子（如IL-10）的表達，促進免疫耐受。臨床研究表明，ACTH能降低MN患者血清中的抗PLA2R抗體水平，進一步支持其免疫調節作用。
4. ACTH在脂質代謝中的作用
高脂血癥是腎病綜合征的重要特征之一，可增加心血管疾病風險并加速腎功能損害。研究表明，ACTH能降低血漿LDL-C、apoB和Lp(a)水平，可能通過減少肝臟apoB生成和增強LDL受體親和力實現。這些降脂作用可能與其腎臟保護作用相輔相成，使ACTH成為治療腎病綜合征患者高脂血癥的潛在選擇。
總結與展望
ACTH在腎病綜合征中通過多種機制發揮治療作用，包括保護足細胞、抗炎及免疫調節、降脂等。其在激素抵抗型和頻繁復發患者中的顯著療效及良好的安全性，使其成為傳統治療的有力替代方案。然而，ACTH的具體作用機制仍需進一步研究，以優化其在多種腎臟疾病（如MCD、FSGS、MN、IgA腎病和移植相關腎病）中的臨床應用。
參考文獻
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