引言
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細胞疾病，在全球范圍內(nèi)每年新增病例約16萬例，發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，目前尚無根治方法。該疾病的病理特征主要表現(xiàn)為骨髓內(nèi)漿細胞單克隆性增殖并分泌異常的單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）。

盡管傳統(tǒng)治療方案如蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）已取得顯著療效，但仍面臨患者復(fù)發(fā)率高和腫瘤細胞清除不完全等臨床挑戰(zhàn)。對于PI和IMiDs治療均無效的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，其中位生存期僅13個月左右，凸顯了開發(fā)新型治療策略的迫切性。研究表明，B細胞成熟抗原（BCMA）在惡性漿細胞表面特異性高表達，這一特性使其成為治療多發(fā)性骨髓瘤的理想治療靶點。

BCMA
B細胞激活因子（BAFF/BLyS/TALL-1）與增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）作為腫瘤壞死因子超家族成員，在自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）發(fā)病機制中的作用已獲廣泛認知。近年研究發(fā)現(xiàn)，這兩種細胞因子在骨髓微環(huán)境中的表達對骨髓瘤細胞的存活與增殖具有關(guān)鍵調(diào)控作用。臨床觀察顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病進展及預(yù)后與血清BAFF/APRIL水平顯著相關(guān)。從分子機制來看，BAFF和APRIL均可與骨髓瘤細胞表面的TACI及BCMA受體結(jié)合，其中BAFF還能與第三種受體BAFF-R相互作用。

BCMA（CD269/TNFRSF17）作為腫瘤壞死因子受體家族成員，其分子結(jié)構(gòu)包含三個特征性區(qū)域：通過二硫鍵穩(wěn)定的胞外區(qū)（1-54位氨基酸）、跨膜區(qū)（55-77位氨基酸）以及胞內(nèi)區(qū)（78-184位氨基酸）。在生理狀態(tài)下，BCMA的表達具有高度組織特異性，主要分布于漿細胞表面。當(dāng)漿細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，BCMA呈現(xiàn)顯著過表達，并通過激活NF-κB、PI3K/AKT、STAT3和MAPK等關(guān)鍵信號通路，促進腫瘤細胞生長、存活及耐藥性形成。值得注意的是，BCMA在多發(fā)性骨髓瘤各病程階段（從初治到復(fù)發(fā)）均保持穩(wěn)定表達，這一特性使其成為極具開發(fā)價值的治療靶點。此外，多項研究證實BCMA不僅可作為疾病診斷和預(yù)后的生物標志物，還能預(yù)測治療反應(yīng)。

可溶性BCMA（sBCMA）是γ-分泌酶介導(dǎo)的膜蛋白剪切產(chǎn)物，在多發(fā)性骨髓瘤患者中水平升高且與不良預(yù)后相關(guān)。sBCMA包含胞外結(jié)構(gòu)域及部分跨膜區(qū)，既能降低靶抗原密度，又可作為"分子誘餌"干擾抗BCMA藥物的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)推動了γ-分泌酶抑制劑的研發(fā)，該類抑制劑在阿爾茨海默病和Notch信號通路異常相關(guān)腫瘤治療中已顯現(xiàn)應(yīng)用價值，有望增強BCMA靶向治療的臨床療效。

BCMA靶點的免疫治療
當(dāng)前針對BAFF/APRIL/BCMA信號軸的治療研發(fā)主要聚焦于BCMA靶點，重點布局三大方向：單克隆抗體（包括裸抗與抗體偶聯(lián)藥物）、雙特異性抗體以及CAR-T細胞療法。

Belantamab-Mafoodin是一種ADC，其中抗體通過抗蛋白酶的馬來酰亞胺基連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F（MMAF）偶聯(lián)。與BCMA受體結(jié)合后會干擾BAFF和APRIL信號，從而誘導(dǎo)ADCC，而細胞毒性成分能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴的細胞凋亡。

以T細胞為基礎(chǔ)的抗體療法在對抗包括MM在內(nèi)的多種癌癥方面發(fā)揮了重要作用。兩個主要的研究領(lǐng)域在這一領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位：T細胞結(jié)合雙特異性抗體（T-BsAb）和嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療。伴隨T細胞活化免疫療法（包括基于T-BsAbs和CAR-T細胞形式的治療）的兩個最重要和最常遇到的不良反應(yīng)是細胞因子釋放綜合征（CRS；細胞因子風(fēng)暴）和神經(jīng)毒性（CAR-T細胞相關(guān)腦病綜合征；CRES），兩者都可能危及生命。幾乎無一例外，在免疫治療藥物的每次試驗中，都會出現(xiàn)不同嚴重程度的CRS。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療在腫瘤免疫治療中占有重要地位。這種形式的過繼性細胞轉(zhuǎn)移（ACT）旨在通過重組DNA技術(shù)將患者來源的細胞毒性T細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞的特異性殺手，通過重組DNA技術(shù)構(gòu)建病毒載體來表達針對癌細胞抗原的嵌合受體。工程化的T細胞再融合到病人體內(nèi)，目的是致命地附著在靶向的惡性細胞上。盡管實體瘤仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，但這項技術(shù)已經(jīng)成功地應(yīng)用于某些血液腫瘤，尤其是B細胞惡性腫瘤。

總結(jié)
盡管BCMA靶向治療前景廣闊，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。包括治療耐藥機制、不良反應(yīng)管理、療效持久性等問題。未來研究將聚焦于優(yōu)化治療方案、開發(fā)新型靶向策略、探索聯(lián)合治療模式等方面。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，BCMA靶向治療有望為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來更多治療選擇和治愈希望。

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