心房顫動（AF）是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，其全球患病率持續(xù)上升，造成重大公共衛(wèi)生負擔。影響房顫發(fā)生和維持的諸多因素中，肥胖被視為房顫的顯著獨立風險因素。近期研究提示線粒體損傷（如mtROS增加、線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡）可能是肥胖相關房顫的基礎，但線粒體損傷介導的具體信號通路在肥胖相關房顫中的作用尚不明確。

干擾素基因刺激蛋白（STING）是一種駐留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的銜接蛋白。近期研究表明，STING在線粒體損傷引發(fā)的無菌性炎癥中起關鍵作用。在肥胖背景下，線粒體DNA(mtDNA)經(jīng)受損線粒體逃逸至細胞質(zhì)，作為損傷相關分子模式激活細胞質(zhì)DNA傳感器-環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）。這一激活促使STING在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)活化并轉(zhuǎn)位至高爾基體，驅(qū)動下游炎癥級聯(lián)并觸發(fā)炎癥成分的轉(zhuǎn)錄。因此，STING被認為是線粒體損傷與無菌性炎癥級聯(lián)的核心樞紐。

眾所周知，無菌性炎癥是肥胖與房顫共有的常見病理特征，且越來越多的證據(jù)表明STING與心血管及代謝性疾病密切相關。此外，有證據(jù)顯示房顫患者血液中循環(huán)mtDNA水平升高，房顫患者的心房肌中也觀察到mtDNA的氧化損傷。因此，研究mtDNA介導的STING炎癥級聯(lián)反應在肥胖及其他房顫相關模型中的作用具有重要意義。

基于此，武漢大學人民醫(yī)院趙慶彥教授團隊近期在Europace雜志上發(fā)表“Mitochondrial damage mediates STING activation driving obesity-mediated atrial fibrillation”相關文章。在本研究中，作者探討了 “STING驅(qū)動肥胖介導的房顫” 這一假設，并對其潛在機制進行了研究。

研究結果：

1. 肥胖大鼠的心房組織中STING的表達上調(diào)
本研究通過高脂飲食誘導大鼠形成飲食誘導肥胖（DIO）模型，發(fā)現(xiàn)從第6周起DIO大鼠體重與對照組出現(xiàn)差異，第12周時體重及總膽固醇、甘油三酯水平顯著高于對照組；透射電鏡觀察顯示DIO組心房線粒體腫脹、嵴結構破壞、鈣沉積且mtDNA泄漏到細胞質(zhì)；進一步檢測發(fā)現(xiàn)肥胖顯著增加心房中cGAS及其下游靶點STING的表達，體外實驗用棕櫚酸處理HL-1心房肌細胞也證實會導致線粒體功能障礙并激活STING/TBK1/IRF3信號級聯(lián)反應，這提示線粒體損傷相關的STING信號傳導與肥胖介導的心房重構之間存在潛在關聯(lián)。

圖1 肥胖大鼠心房組織中STING表達上調(diào)

2. STING介導與肥胖相關的房性炎癥和損傷
研究者進一步構建心肌STING敲低（KD）大鼠模型，發(fā)現(xiàn)STING敲低雖不影響肥胖大鼠的體重和血脂水平，但可抑制心房中STING/TBK1/IRF3炎癥級聯(lián)反應，降低NLRP3炎癥小體相關蛋白（NLRP3、caspase-1、IL-1β 等）的表達，同時顯著改善肥胖誘導的心房細胞凋亡、肌纖維結構紊亂及線粒體損傷，體外實驗也證實STING敲低能減輕棕櫚酸誘導的心肌細胞線粒體功能障礙，提示STING在肥胖介導的心房重構中通過調(diào)控炎癥反應和細胞損傷發(fā)揮關鍵作用。

圖2 STING介導與肥胖相關的房性炎癥和損傷

3. STING KD減少肥胖引起的房性電重構
本研究通過電生理檢測發(fā)現(xiàn)，肥胖（DIO 模型）可導致大鼠心房有效不應期（AERP）縮短、房顫誘發(fā)率及持續(xù)時間顯著增加，電沖動呈轉(zhuǎn)子樣折返傳導，且出現(xiàn)動作電位交替現(xiàn)象，表明肥胖促進心房電活動不穩(wěn)定及折返基質(zhì)形成，增加房顫易感性；而STING敲低可延長AERP、降低房顫發(fā)生率和持續(xù)時間，改善傳導異質(zhì)性并延長動作電位時程（APD90）。機制上，肥胖上調(diào)心房Kv1.5鉀通道、下調(diào)Cav1.2鈣通道表達，STING KD可逆轉(zhuǎn)這一趨勢。研究證實STING在肥胖誘導的心房電生理異常和折返基質(zhì)形成中起關鍵作用，抑制STING可有效預防肥胖相關的房顫易感性。

圖3 STING KD降低肥胖相關房顫易感性

圖4 STING KD可阻止肥胖誘導的折返基質(zhì)形成

4. STING KD減輕肥胖引起的心房結構重塑
本研究發(fā)現(xiàn)心肌纖維化和連接蛋白異常可導致心肌組織局部傳導減慢和電異質(zhì)性增加，而DIO組大鼠心房中纖維化相關蛋白表達顯著升高、纖維化面積增加，STING敲低則顯著減少肥胖大鼠心房組織中的膠原沉積和纖維化相關蛋白表達，且DIO組心房中CX40表達下調(diào)并出現(xiàn)空間定位側(cè)偏，這些變化可被STING敲低逆轉(zhuǎn)；雖然DIO組左心房直徑有擴大趨勢但無統(tǒng)計學差異，且各組左心室功能指標和血壓均無顯著差異，表明本實驗中肥胖對心房重構和房顫誘導的影響獨立于心室功能和血壓因素，STING通過調(diào)控心房纖維化和CX40連接蛋白表達參與肥胖誘導的心房電傳導異常和折返基質(zhì)形成，抑制STING可改善相關病理變化。

圖5 STING KD減輕肥胖引起的心房結構重塑

5. STING與心房鈣調(diào)控異常相關
本研究發(fā)現(xiàn)，在預定起搏方案下僅DIO大鼠出現(xiàn)心房鈣瞬變交替現(xiàn)象，鈣成像結果顯示雖然四組間鈣瞬變達峰時間和CaTD90無顯著差異，但DIO大鼠心房鈣瞬變幅度顯著低于對照組。此外DIO大鼠心房肌L型鈣電流密度在-10 mV 至+40 mV測試電位下顯著降低，STING敲低可部分改善這一情況，推測鈣瞬變幅度降低與L型鈣通道功能障礙有關；同時，DIO組心房線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)距離縮短、鈣沉積顆粒增多，IP3R1和VDAC1表達顯著上調(diào)，體外實驗顯示棕櫚酸處理使HL-1細胞線粒體鈣濃度升高、VDAC1與IP3R1共定位增加，而體內(nèi)外實驗中STING敲低均逆轉(zhuǎn)了這些變化。這些結果表明STING與肥胖心房中L型鈣通道功能異常及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣轉(zhuǎn)移過度激活相關。

圖6 STING與心房鈣調(diào)控異常相關


圖7 STING與鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到線粒體的轉(zhuǎn)移相關