食品藥品實驗室冷庫驗證指南
冷鏈（包括冷庫/冷藏箱等）作為藥品、食品等溫度敏感產品儲存的關鍵設施，是確保產品質量和安全的重要設施。本文將全面介紹冷庫驗證的技術要求，包括首次驗證內容、再次驗證內容、再驗證周期以及相關法規和指南的要求，為制藥企業GMP、醫療器械GMP、食品企業GMP、以及藥品經營GSP及相關行業冷庫的提供技術參考。
根據法規對藥品儲存條件的定義及要求，今天主要聊下首次驗證以及再驗證需要做的一些確認。
冷庫的首次驗證需要執行完整的3Q驗證(IQ/OQ/PQ)。以下是詳細驗證內容：
Installation qualification(IQ)安裝確認
IQ應包括但不限于以下內容：
1.文件審查
確認關鍵部件、儀表、設備、管道工程和公用設施（包括電氣）是否已根據圖紙及規范進行了正確安裝。
Operational qualification(OQ)運行確認
OQ應包括但不限于以下內容（若適用）：
1. 系統功能測試：
3.數據完整性測試：
在冷庫無負載狀態下進行不少于48h連續溫度監測記錄間隔不大于5min（GB/T 34399）
溫濕度驗證布點原則：布置探頭（GB/T 34399要求至少9個點）:布置足夠數量的溫度探頭在倉庫內一次性同步布點，確保各測點數據同步、有效；每個庫房中均勻性布點數量不得少于9個，倉間各角及中心位置均需布置測點，每兩個測點的水平間距不得大于5米，垂直間距不得超過2米，庫房每個作業出入口及風機出風口區域至少布置5個測點,庫房中每組貨架或建筑結構的風向死角位置至少應布置3個測點，特殊區域應布設溫度監測點,包括空調或制冷設備回風位置、溫度自動監測系統測點終端安裝位置、門、窗、燈等位置，溫度監測點均應布設在貨位上或貨物可能存放的位置。通過全面溫度分布測試，確認各點溫度均能保持在設定范圍內，精準確認庫房內各區域的溫度偏差、均勻度及波動度是否達標。
常見標準：溫度上下限等具體指標的指定，需結合URS和法規（若適用），首次驗證中有些會參考（GB/T 34399）將溫度偏差、均勻度、波動度作為驗收標準之一。那么其他法規、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE對布點的要求都有著科學的描述，對于一些大型庫房，按GSP和GB/T 的要求，那個布點數量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能確認
PQ應包括但不限于以下內容：
1.驗證冷庫在實際使用條件下的性能
模擬實際存儲條件，冷庫裝載至最大容量(通常≥80%)，在指定負載下，進行負載溫度分布測試
溫濕度驗證布點原則:溫度探頭布置應考慮最冷點和最熱點，測試傳感器應按方案預先定義的位置進行放置（方案應包括一個顯示測試傳感器位置的圖表）需根據空氣供應的方式（頂送還是側送等）以及托盤架、桶、罐等的方位和方向，確定空氣流動的限制。然后在空氣流動受限或風險區域增加一些額外的溫度探頭。測試持續時間建議至少48小時，涵蓋極端外部環境條件。如果存貯區域受到季節溫度波動的影響，則需要在各區域至少進行2次溫度分布研究，以觀察季節性波動產生的影響。一般來說，一個在最冷季節另一個在最熱季節，因為這樣可以代表最差情形。這樣可以知道進行溫度分布研究的區域是否可以在全年維持穩定的溫度。一般來說，對于低溫間和冷凍間不需要做兩季研究。對于新建庫房，初次驗證可能不在極端天氣，沒關系，可以在驗證策略中定義清楚，等到了極端天氣時，進行補充驗證即可。（對于設在常溫庫或者陰涼庫內的冷庫，庫房內能夠按照常溫、陰涼的要求保證環境溫度，就不需要在高溫或低溫等極端外部環境條件下保溫效果的評估。）
2.斷電測試
冷庫的再驗證是確保其持續符合設計標準、滿足藥品/食品等儲存要求的關鍵環節，通常需定期（如每年一次）或重大變更后進行。以下是冷庫再驗證的核心內容框架：
通常在以下情況執行：
1.定期再驗證內容
定期再驗證可適當簡化，主要內容包括：
- 分析溫度偏離事件及糾正措施有效性
- 報警功能測試(高低溫報警、斷電報警等)
- 數據記錄系統測試
- 模擬常規儲存條件進行溫度分布驗證
- 可考慮使用典型負載而非最大負載(基于風險評估)
2.變更后的再驗證
發生以下變更時應進行再驗證：
- 需執行與更換設備相關的IQ/OQ/PQ測試
- 需重新進行溫度分布測試及負載測試
- 需在新的溫度設定點進行驗證
3.再驗證周期
在標準文件GB/T34399中對于溫控倉庫有定期進行驗證的要求，以及在冬季和夏季極端環境下的溫度保障能力的確認和當出現以下情況時，應進行空載及滿載性能確認：
冷鏈醫療器械的冷庫在《醫療器械經營質量管理規范》對冷鏈醫療器械的冷庫要求與GSP類似，要求企業應當對冷庫、冷柜等貯存設施設備，冷藏冷凍、保溫等運輸設施設備，以及溫濕度監測系統進行使用前驗證、定期驗證和停用時間超過規定時限情況下的驗證。
針對自動化立體倉庫溫度場分布驗證的核心需求，建議在WMS（倉儲管理系統）與WCS（倉儲控制系統）的集成架構中，設計指定入庫功能，為季度溫度分布驗證提供協助，有效提升驗證執行工作效率；尋找專業的第三方冷鏈溫度驗證公司，并通過實施以上驗證內容和要求、操作要點及合格判定標準，可全面確保冷庫設施、設備的安裝、運行及性能達到規定的溫控標準，為藥品在冷鏈存儲過程中的質量與安全提供堅實保障是非常的必要的。
參考法規/指南文件：
根據法規對藥品儲存條件的定義及要求，今天主要聊下首次驗證以及再驗證需要做的一些確認。
冷庫的首次驗證需要執行完整的3Q驗證(IQ/OQ/PQ)。以下是詳細驗證內容：
Installation qualification(IQ)安裝確認
IQ應包括但不限于以下內容：
1.文件審查
- 設計文件、施工圖紙審核
- 設備清單與到貨驗收記錄
- 設備制造商提供的技術資料(說明書、合格證等)
- 儀表的校準
確認關鍵部件、儀表、設備、管道工程和公用設施（包括電氣）是否已根據圖紙及規范進行了正確安裝。
- 確認是否已根據預先定義的標準進行了正確安裝（包括軟件及硬件）
- 冷庫結構完整性檢查(墻體、頂板、地板、門等)
- 制冷系統安裝檢查(壓縮機、冷凝器、蒸發器、管路等)
- 控制系統安裝檢查(溫控器、傳感器、報警系統等)
- 備用電源系統檢查(UPS或發電機)
- 供電系統容量與穩定性驗證
- 冷卻水系統(如適用)參數驗證
Operational qualification(OQ)運行確認
OQ應包括但不限于以下內容（若適用）：
1. 系統功能測試：
- 確認系統功能可以正常使用
- 化霜功能測試(適用冷凍庫)
- 門開啟報警測試
- 備用電源切換測試
- 參數設置可以適當程度地進行挑戰性測試(如邊界、范圍、限制、無效輸入測試等),以確認系統可以處理不正確的輸入或規避不正確的使用導致的風險溫度控制精度測：
- 多點溫度監測系統測試
- 報警功能測試(高溫、低溫、斷電等)
- 數據記錄系統測試
3.數據完整性測試：
- 用戶管理及權限管理確認
- 安全策略的確認（比如賬戶密碼累計錯誤次數、密碼策略、自動注銷功能）
- 設備運行測試
- 電子簽名確認
- 審計追蹤確認：確認審計追蹤數據是否涵蓋了全部操作記錄，以使其滿足ALOCOA+的要求，該功能不可關閉、刪除或修改，如果管理員可以，則審計追蹤應該生成信息記錄此類事件
- 系統安全性確認：斷電前后參數是否一致，數據是否丟失
- 電子記錄一致性確認：確認設備打印數據和電子數據的一致性
- 確認時鐘的準確性。
- 數據可備份，備份數據和原始數據一致，可還原，還原后的數據和原始數據一致
在冷庫無負載狀態下進行不少于48h連續溫度監測記錄間隔不大于5min（GB/T 34399）
溫濕度驗證布點原則：布置探頭（GB/T 34399要求至少9個點）:布置足夠數量的溫度探頭在倉庫內一次性同步布點，確保各測點數據同步、有效；每個庫房中均勻性布點數量不得少于9個，倉間各角及中心位置均需布置測點，每兩個測點的水平間距不得大于5米，垂直間距不得超過2米，庫房每個作業出入口及風機出風口區域至少布置5個測點,庫房中每組貨架或建筑結構的風向死角位置至少應布置3個測點，特殊區域應布設溫度監測點,包括空調或制冷設備回風位置、溫度自動監測系統測點終端安裝位置、門、窗、燈等位置，溫度監測點均應布設在貨位上或貨物可能存放的位置。通過全面溫度分布測試，確認各點溫度均能保持在設定范圍內，精準確認庫房內各區域的溫度偏差、均勻度及波動度是否達標。
常見標準：溫度上下限等具體指標的指定，需結合URS和法規（若適用），首次驗證中有些會參考（GB/T 34399）將溫度偏差、均勻度、波動度作為驗收標準之一。那么其他法規、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE對布點的要求都有著科學的描述，對于一些大型庫房，按GSP和GB/T 的要求，那個布點數量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能確認
PQ應包括但不限于以下內容：
1.驗證冷庫在實際使用條件下的性能
模擬實際存儲條件，冷庫裝載至最大容量(通常≥80%)，在指定負載下，進行負載溫度分布測試
溫濕度驗證布點原則:溫度探頭布置應考慮最冷點和最熱點，測試傳感器應按方案預先定義的位置進行放置（方案應包括一個顯示測試傳感器位置的圖表）需根據空氣供應的方式（頂送還是側送等）以及托盤架、桶、罐等的方位和方向，確定空氣流動的限制。然后在空氣流動受限或風險區域增加一些額外的溫度探頭。測試持續時間建議至少48小時，涵蓋極端外部環境條件。如果存貯區域受到季節溫度波動的影響，則需要在各區域至少進行2次溫度分布研究，以觀察季節性波動產生的影響。一般來說，一個在最冷季節另一個在最熱季節，因為這樣可以代表最差情形。這樣可以知道進行溫度分布研究的區域是否可以在全年維持穩定的溫度。一般來說，對于低溫間和冷凍間不需要做兩季研究。對于新建庫房，初次驗證可能不在極端天氣，沒關系，可以在驗證策略中定義清楚，等到了極端天氣時，進行補充驗證即可。（對于設在常溫庫或者陰涼庫內的冷庫，庫房內能夠按照常溫、陰涼的要求保證環境溫度，就不需要在高溫或低溫等極端外部環境條件下保溫效果的評估。）
2.斷電測試
- 斷電測試的目的是為設備故障或外部供電中斷的情況下應急處理措施提供依據。
- 推薦空載或滿載溫度分布測試完成后，關閉電源。監測冷庫的保溫性能，記錄第一個溫度記錄儀超過溫度上限的時間，即冷庫的保溫時間。輸出至SOP，如果發生停電這種偏差，用于指導有多長時間來尋找備用的的設施設備來轉移產品。
- 斷電測試的兩種方法（取決于溫度記錄的功能）：
- 斷電至溫度低超標：斷電后連續記錄存儲區域溫度，當溫度超出范圍的時間，恢復供電，確定恢復至可接受溫度范圍的時間。
- 固定斷電時間：對于設備故障或斷電保溫測試，由于超溫風險較高，可考察設備停運后變化最快測點的溫度接近溫控限度的時長（如由5℃升高至7℃的時長），預先確定一個固定的斷電時間，如斷電2小時，不管存儲區域溫度要求有沒有超出要求的范圍，恢復供電，確定存儲區域恢復至可接受溫度范圍所需要的時間，據此判斷超溫時限作為性能確認結果。（適用于已經存儲了商業化產品而無法進行斷電測試的情況）。
- 開門測試的目的是為以后的開門作業提供依據，開門測試應確保庫門全開，如有多個庫門應逐一測試（即庫內溫度恢復正常穩定后再進行下一庫門的測試）；確定導致任一測點超溫的最短開門時間。PDA推薦開門測試在滿載時進行。
- 開門測試到底空載做？還是滿載做？法規沒有要求，ISPE和WHO建議在空載和滿載狀態下分別做開門測試，PDA是滿載狀態下進行，有如下2點考慮
- 空載：模擬最低熱質量，因為熱質量越大，溫度越穩定
- 最大裝載：模擬最差情況下的氣流干擾
冷庫的再驗證是確保其持續符合設計標準、滿足藥品/食品等儲存要求的關鍵環節，通常需定期（如每年一次）或重大變更后進行。以下是冷庫再驗證的核心內容框架：
通常在以下情況執行：
1.定期再驗證內容
定期再驗證可適當簡化，主要內容包括：
- 系統回顧
- 分析溫度偏離事件及糾正措施有效性
- 關鍵功能測試
- 報警功能測試(高低溫報警、斷電報警等)
- 數據記錄系統測試
- 溫度分布測試
- 負載測試
- 模擬常規儲存條件進行溫度分布驗證
- 可考慮使用典型負載而非最大負載(基于風險評估)
2.變更后的再驗證
發生以下變更時應進行再驗證：
- 設備更換
- 需執行與更換設備相關的IQ/OQ/PQ測試
- 結構修改
- 需重新進行溫度分布測試及負載測試
- 用途變更
- 需在新的溫度設定點進行驗證
3.再驗證周期
在標準文件GB/T34399中對于溫控倉庫有定期進行驗證的要求，以及在冬季和夏季極端環境下的溫度保障能力的確認和當出現以下情況時，應進行空載及滿載性能確認：
- 庫房初次使用前；
- 庫房改造后再次使用前；
- 庫房停用超過確定的最大時限再啟用前。
冷鏈醫療器械的冷庫在《醫療器械經營質量管理規范》對冷鏈醫療器械的冷庫要求與GSP類似，要求企業應當對冷庫、冷柜等貯存設施設備，冷藏冷凍、保溫等運輸設施設備，以及溫濕度監測系統進行使用前驗證、定期驗證和停用時間超過規定時限情況下的驗證。
針對自動化立體倉庫溫度場分布驗證的核心需求，建議在WMS（倉儲管理系統）與WCS（倉儲控制系統）的集成架構中，設計指定入庫功能，為季度溫度分布驗證提供協助，有效提升驗證執行工作效率；尋找專業的第三方冷鏈溫度驗證公司，并通過實施以上驗證內容和要求、操作要點及合格判定標準，可全面確保冷庫設施、設備的安裝、運行及性能達到規定的溫控標準，為藥品在冷鏈存儲過程中的質量與安全提供堅實保障是非常的必要的。
參考法規/指南文件：
- 國家藥品監督管理局. 衛生部令第79號，藥品生產質量管理規范 [S]. 2010.
- GSP附錄5確認與驗證
- GB/T34399-2017《醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證 性能確認技術規范》（2018）
- EU Good Distribution Practice of medical products for human use 2013
- USP <1079>良好的儲存和分銷實踐
- WHO TRS 961附件 9：對時間和溫度敏感的藥品儲存和運輸指南范本
- WHO《良好儲存與運輸規范》征求意見稿（2019）
- PDA TR64有源溫度控制系統：確認指南（2013）
- ISPE HVAC指南中溫度分布指南（2009）
- JJF 1101-2019 環境試驗設備溫度、濕度參數校準規范
- ISPE GPG ：Controlled Temperature Chamber Mapping and Monitoring
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