SIRPα的結(jié)構(gòu)和功能

信號調(diào)節(jié)蛋白（Signal regulatory proteins, SIRP）是一類由位于染色體20p13位置的基因簇編碼的受體家族，其中SIRPα是該家族的重要成員之一。SIRP家族包含五個(gè)成員：SIRPα、SIRPβ1、SIRPγ、SIRPβ2和SIRPδ。SIRPα在人體內(nèi)的表達(dá)具有組織特異性，主要分布于髓系細(xì)胞表面，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞以及髓系樹突狀細(xì)胞，同時(shí)在神經(jīng)元細(xì)胞中也有表達(dá)。

從結(jié)構(gòu)上看，SIRPα蛋白由三個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域組成：一個(gè)位于N端、負(fù)責(zé)與CD47結(jié)合的可變區(qū)（V區(qū)），以及兩個(gè)C1型免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域（該區(qū)域?yàn)镾IRP家族保守區(qū)）。這些結(jié)構(gòu)域通過跨膜螺旋結(jié)構(gòu)與胞內(nèi)的抑制性信號結(jié)構(gòu)域相連。胞內(nèi)段含有四個(gè)酪氨酸殘基，形成兩個(gè)典型的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。CD47是SIRPα的主要配體，其他配體還包括表面活性蛋白A和D（Sp-A和Sp-D）。目前研究最為深入的是SIRPα抑制巨噬細(xì)胞吞噬的功能。

CD47是一種廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞表面的跨膜蛋白，分子量約50kDa，屬于免疫球蛋白超家族。其結(jié)構(gòu)特征包括N端細(xì)胞外可變區(qū)、五個(gè)疏水跨膜螺旋結(jié)構(gòu)和一個(gè)極短的C端胞內(nèi)信號序列。值得注意的是，CD47的表達(dá)水平會隨細(xì)胞生理狀態(tài)變化而改變。在腫瘤細(xì)胞中，CD47往往過表達(dá)，通過與SIRPα結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。已知CD47的天然配體包括整合素、血小板凝集素-1和SIRPα，也有研究報(bào)道其可能與SIRPγ有微弱結(jié)合。CD47參與的生物學(xué)功能包括細(xì)胞黏附、遷移、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)以及巨噬細(xì)胞吞噬抑制。

CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)的作用機(jī)制
作為先天免疫的重要組成部分，巨噬細(xì)胞通過吞噬衰老和死亡細(xì)胞發(fā)揮"清道夫"功能。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞本可通過吞噬作用清除腫瘤細(xì)胞，但這一過程被CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)通路所抑制。當(dāng)CD47與SIRPα結(jié)合后，會引發(fā)ITIM酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而募集并激活酪氨酸磷酸酶SHP-1/2。這些活化后的磷酸酶能使一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白去磷酸化，最終抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。這一機(jī)制在生理狀態(tài)下有助于區(qū)分"自我"與"非我"，避免誤傷正常細(xì)胞。早期研究發(fā)現(xiàn)，將CD47缺陷小鼠的紅細(xì)胞移植到正常小鼠體內(nèi)后，這些紅細(xì)胞會迅速被受體小鼠脾臟巨噬細(xì)胞清除，由此揭示了CD47的"別吃我"（Don't eat me）功能。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞被體內(nèi)IgG通過調(diào)理作用結(jié)合后，IgG的Fc段與巨噬細(xì)胞表面Fc受體（FcR）結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞。FcR信號通路的激活會在腫瘤細(xì)胞與吞噬細(xì)胞間形成"吞噬突觸"，該突觸內(nèi)依次發(fā)生三個(gè)關(guān)鍵事件：細(xì)胞接觸、偽足延伸包圍腫瘤細(xì)胞，最終完成吞噬過程。研究表明，CD47-SIRPα主要通過阻斷巨噬細(xì)胞偽足形成來實(shí)現(xiàn)其免疫檢查點(diǎn)功能。

靶向CD47-SIRPα在抗腫瘤治療中的作用機(jī)制
基于CD47-SIRPα通路在巨噬細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)作用，該靶點(diǎn)在腫瘤治療中具有重要潛力。首先，阻斷該通路可解除巨噬細(xì)胞的免疫抑制，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。其次，除巨噬細(xì)胞外，該通路還能抑制樹突狀細(xì)胞功能，阻斷后可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞對腫瘤抗原的攝取和呈遞。第三，抗CD47抗體的Fc段可激活NK細(xì)胞，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）作用殺傷腫瘤細(xì)胞。第四，抗CD47抗體還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生Caspase非依賴性凋亡。這些機(jī)制共同為靶向CD47-SIRPα通路的抗腫瘤治療提供了理論依據(jù)。

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